1. 研究目的与意义（文献综述）

缬沙坦（valsartan）是一种口服有效的特异性的血管紧张素Ⅱ（at1）受体拮抗剂，它选择性地作用于at1受体亚型，阻断angⅡ与at1受体的结合（其特异性拮抗at1受体的作用大于at2受体约20,000倍），从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。该品不作用于血管紧张素转换酶（ace）、肾素和其它受体，不抑制与血压和钠平衡有关的离子通道；该品对血管紧张素转换酶没有抑制作用，不影响体内缓激肽水平，因而导致咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂。　缬沙坦降低升高的血压，同时不影响心律。　对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4-6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上，治疗2-4周后达最大降压疗效，并在长期治疗期间保持疗效。与噻嗪类利尿剂合用可进一步增强降压效果。缬沙坦不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。

缬沙坦既可口服,也可静脉注射。临床研究表明静脉注射缬沙坦后,药时曲线为双相,其中分布相半衰期为1 h,清除相半衰期为9.5 h,在恒定状态下的分布容积为16.9 l,总体清除率为2.2 l/h,静脉注射后29%的药物以原型从尿中排出。口服缬沙坦胶囊后2 h血药浓度达峰值,衰期为7 h,口服缬沙坦溶液后1 h血药浓度达峰值,半衰期为7.5 h。口服胶囊中有7.3%、口服液有12.6%以原型从尿中排出。缬沙坦的血浆蛋白结合率为95%,生物利用度为25%,与食物合用时,其吸收率下降40%～50%。

因此，在全球范围内，缬沙坦是一款在治疗高血压证、充血性心力衰竭、后心肌梗塞方面极具应用前景的药物。本设计为年产10万吨缬沙坦原料药的厂房设计，将制定产品方案，设计工艺，进行工厂厂区布局设计和生产车间设计，对原料药合成过程中的物料、能量进行衡算，设备选型，并进行经济核算。

2. 研究的基本内容与方案

1.查阅资料，选择生产工艺路线，并设计生产工艺流程。

缬沙坦的合成方法主要可以分为两大类：
(1)以联苯衍生物为中间原料，经过酯化、戊酰化、氢化、环合得到缬沙坦，是先合成主环结构和侧链，再环合制备四氮唑环；
(2)以 n-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料，经过酯化、戊酰化得到缬沙坦，是先合成四氮唑环，然后加上侧链。
上述方法中，第一类方法工艺路线长，合成步骤繁琐，操作复杂，采用三丁基叠氮化锡，污染严重，使用的原料毒性大，并且最后环合四氮唑，导致总收率低，生产成本高。第二类方法是以容易合成的 n-(三苯基甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为起始物，再进行后续酯化、酰化，脱保护，水解反应得到缬沙坦，虽然工艺路线稍微缩短，但是中间体容易发生副反应，需要严格控制，采用三甲基硅醇水解，成本高，反应条件极为苛刻，在生产上需要摸索，得到合适的工艺条件。

本设计是在第二类方法的基础上，以 n-正戊酰基缬氨酸甲酯为起始原料，经加氢还原、精制制得。

3. 研究计划与安排

第1－4周：查阅相关文献资料，明确研究内容，了解研究现状。确定方案，完成开题报告。

第5－8周：进行年产10万吨的缬沙坦原料药的厂房设计。

第9－12周：制作厂房设计图，工艺流程图等。

4. 参考文献（12篇以上）

[1]浅谈固体制剂车间的工艺设计[j]. 韩丽娟.广东化工.2016，43(11)：124

[2]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心．《药品 gmp 指南》[m]．北

京：中国医药科技出版社，2011 年 8 月