论文总字数：18201字

摘 要

细菌生物被膜（bacterial biofilm）是指细菌通过分泌多糖蛋白复合物后所形成的膜状物，此过程中细菌会互相粘连通过自身克隆聚集缠绕。生物膜会吸附停留于医疗留置物表面（如人工瓣膜、起搏器等），便会抵御宿主的免疫性杀伤，因而对大多数抗生素会产生耐药性，耐药性比其他一些浮游菌高达1000倍左右，慢性反复性感染极易形成，只有去除或者进行置换人工植入物才能彻底清除感染灶。肠球菌属的重要组成部分是粪肠球菌，一般它可以定植入人体粘膜表面，尤其是肠道和皮肤。同时，它也是一种会致病细菌，可导致皮肤的软组织感染、尿路的感染和腹腔的感染等难以治愈性感染病，是医院获得性革兰阳性细菌感染的第二位病原菌。近十年以来伴随着广谱抗生素的不合理使用，粪肠球菌引起的感染逐渐增多，甚至出现了多重耐药的菌株；一方面，口腔及泌尿道来源的粪肠球菌能够粘附到机体或器械表面，生长形成致密的生物膜，严重时会引起感染性心内膜炎和感染的持续存在，更加剧了临床的治疗难度。另一方面，生物膜包被的细菌，可以提高抗菌药物的抗性约10-1000倍。

本论文主要探索具有抗菌作用的吲哚类化合物及其衍生物的合成反应，并筛选吲哚类化合物合成反应的每一步最优反应条件。主要是苯胺或苯胺衍生物、乙酰乙酸乙酯和对苯醌合成吲哚类衍生物，然后经过三步合成得到最终的抗菌药物。反应是多步合成反应，反应的产物采用柱色谱法分离提纯，并对反应产物进行表征。目前很少有从化学反应方法学角度研究吲哚类化合物关键步骤化学反应的改进，包括催化剂、助剂、溶剂、反应条件。我们需确立以吲哚环作为母核的合成药物反应体系并对此反应体系进行优化，同时对比分析产率，以确定最佳反应条件。要做到分析各种因素对产率的影响，还要建立反应体系，筛选出最优实验条件，并考查反应体系的官能团耐受性，以确定最优合成反应。

关键词：细菌生物膜；吲哚类化合物及衍生物；抗菌作用；抗生物膜药物；柱色谱法

Abstract

Enterococcus faecalis is an important part of Enterococcus, which can be colonized on the surface of human mucous membrane, especially in intestine and skin. It is the second pathogen of hospital acquired Gram-positive bacterial infection.Concurrently, it can cause skin infection, urinary tract infection, abdominal infection and other infections. In the past decade, with the unreasonable use of broad-spectrum antibiotics, Enterococcus faecalis has gradually increased the number of infections, and even multiple drug-resistant strains have appeared; on the other hand, Enterococcus faecalis from the oral and urinary tract can adhere to the surface of the body or instrument, grow into a dense biofilm, and in serious cases, it can cause infective endocarditis and the persistence of infection, which is even more intensified The difficulty of clinical treatment. On the other hand, biofilm coated bacteria can improve the resistance of antibacterial drugs by about 10-1000 times.

In this paper, we mainly explore the synthesis methods of indoles with antibacterial activity, and explore the optimal conditions for each step of the synthesis of indoles. Indole derivatives are mainly synthesized from aniline or aniline derivatives, ethyl acetoacetate and p-benzoquinone, and then the final antibacterial drugs are synthesized in three steps. The reaction is a multi-step synthesis reaction. At present, there are few studies on the improvement of key steps of indoles from the perspective of chemical reaction methodology, including catalysts, promoters, solvents and reaction conditions. Most of the synthetic routes are complex, with low yield and many by-products. We need to establish the reaction system with indole ring as the parent nucleus and optimize the system. Concurrently, we should compare and discuss the yield to determine the reaction conditions. It is not only to research the influence of various factors on the yield, but also to set up a reaction hierarchy, to choose the optimal experimental status,and to examine the functional group tolerance of the reaction system, and to determine the optimal synthesis reaction.

Keywords: Biofilm; indoles and their derivatives; Antibacterial action; Antimembrane drugs; Column chromatography

目 录

摘要.............................................................................................I

Abstract.......................................................................................II

第一章 文献综述........................................................................1

1.1细菌生物膜概述..........................................................................1

• • 1. 形成过程原理.......................................................................1
    2. 细菌生物膜耐药机制...........................................................2
    3. 细菌生物膜的预防与控制...................................................4

1.2抗生物膜药物的研究现状...........................................................4

1.3吲哚类化合物合成方法研究.........................................................4

1.3.1方法1 3-取代吲哚类化合物......................................................5

1.3.2方法2 Fischer法......................................................................6

1.4本课题的研究意义........................................................................6

第二章 吲哚类化合物合成路线的设计........................................8

2.1引言............................................................................................8

2.2 合成设计的策略.....................................................................9

2.3合成路线设计..........................................................................9

第三章 吲哚类抗菌药物的合成................................................11

3.1 合成路线...................................................................................11

3.1.1吲哚类化合物母核的合成.................................................11

3.1.2吲哚环中引入不同的碳酸基衍生物.................................11

3.1.3不同吲哚类化合物的合成.................................................11

3.2 实验部分...................................................................................12

3.2.1试剂与仪器...........................................................................12

3.2.2吲哚环部分的合成方法....................................................13

3.2.3吲哚环中引入不同的杂环化合物.....................................15

3.3实验结果与讨论..........................................................................16

第四章 结论与展望..................................................................17

4.1结论..........................................................................................17

4.2展望..........................................................................................17

参考文献.......................................................................................18

致谢...............................................................................................19

第一章 文献综述

细菌感染威胁着人们的健康，自青霉素发现及抗生素的发现以来，人们这才对细菌感染所引起的疾病开始有比较深入的认识，使用抗生素对细菌感染来说有很好的控制能力。但近二十年以来，随着新抗菌活性药物不断研发与利用，细菌感染并未随之而大量消减，反而不断的涌现出新的耐药菌株。抗生素的滥用使得耐药性细菌感染成为整个医学界的一大难题，而在后来的研究中又发现，“细菌生物膜”的感染比细菌感染更加让人无法控制。美国国立卫生研究院曾经初步统计，绝大多数细菌性感染都或多或少与细菌生物膜有一定关联。现阶段，治疗和预防抗菌药物的合成研究使抗细菌感染的当务之急，本论文主要探索具有抗菌作用的吲哚类化合物的合成方法，并设计和探索合成吲哚类化合物每一步最优条件，建立合成反应体系，筛选出最优合成反应。

1.1 细菌生物膜概述

又称细菌生物被膜或生物膜，是指细菌吸附于表面，分泌多糖物质等，将其自身结构缠绕其中从而形成了一种大量细菌聚集膜样物；是细菌粘附于表面存在时的一种生长方式，一般由多菌种构成，同样细菌生物膜也是细菌去适应自然环境，去保护自身生存的一种生命现象,通常由微生物及它的分泌物大量聚积而形成的。据专家说几乎所有的细菌都可以在一定条件下形成生物被膜，从而去更好的适应生存环境。

1.1.1 形成过程原理

外界环境对其形成影响比较大，单一属性的生物膜于自然界中较少，同样，不同种类，不同种属之间形成的生物被膜差异也较大。它的形成过程是动态循环的，通常我们会将生物膜的发展形成分4个步骤，第一：条件性膜的沉积;第二：侵入细菌初始抵达和附着;第三：生长与繁殖;第四：形成生物被膜。

1.1.1.1 细菌的可逆性粘附和不可逆粘附

可逆性粘附是指细菌感应外界信号，后通过自己本身具有的结构特征吸附于介质表面，并在宿主介质表面分泌胞外多粘物。细菌粘附的主要方式有：沉积、液体流动、Brown的运动和细菌表面间静电作用，浮游菌及其附着菌间形成的动态平衡就由此可逆性粘附。

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