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摘 要

注射用冻干粉针制剂M属于质子泵抑制剂（PPI），常用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等疾病。自投产以来，一直存在着冻型不好、含水量不达标、成品率低等问题。因此本文从工业生产角度出发，通过改变冻干粉针制剂M的处方配比和冻干曲线，对其进行了冻干工艺的改良。采用对比实验法，通过调控原辅料的用量pH值和改变冻干过程中的预冻温度、真空度以及升温干燥时间等，制备若干冻干制剂样品。在不加大生产成本以及减小操作难度系数的前提下，通过最优处方以及最佳冻干工艺相结合，生产出一批外观白色疏松美观、质量稳定性好、含水量低、成品率高的冻干粉针制剂M，确认其冻干粉针剂型工艺的改良。

关键词：冻干粉针制剂M 处方筛选 冻干曲线 冻干工艺的改良

The improvement of freeze-dried powder injection process

Abstract

The freeze-dried powder preparation M for injection is a proton pump inhibitor (PPI),and it is commonly used for the treatment of gastric ulcer, duodenal ulcer and other diseases. Since it was put into production, there have been problems such as poor freezing, poor water content, and low yield. Therefore, from the perspective of industrial production, the lyopHilization process was improved in this article by changing the formulation ratio and freeze-drying curve of freeze-dried powder preparation M. A comparative sample method was used to prepare a number of lyopHilized preparation samples by adjusting the pH of the raw and auxiliary materials, and changing the pre-freezing temperature, the degree of vacuum, and the temperature rising drying time in the lyopHilization process. Without increasing the production cost and reducing the operating difficulty coefficient, and through the combination of the optimal prescription and the best freeze-drying process, a batch of freeze-dried powder preparation M with white porous appearance, good quality stability, low water content, and high yield was produced. The freeze-dried powder preparation M confirmed the improvement of its freeze-dried powder formulation process.

Key words: freeze-dried powder preparation M; prescription screening; freeze drying curve; improvement of freeze-drying process

目 录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1 冻干粉针制剂M及冻干技术的简介和发展优势 1

1.2 冻干过程简介 2

1.2.1 预冻 2

1.2.2 第一阶段升华干躁 2

1.2.3 第二阶段升华干燥 3

1.2.4 冻干制剂的后处理 3

1.3 研究目的和意义 3

第二章 冻干工艺优选试验 4

2.1 仪器材料 4

2.1.1 仪器设备 4

2.1.2 试药 4

2.1.3 包材 5

2.2 制备工艺 6

2.2.1 工艺流程图 6

2.2.2 试验流程 7

2.3 处方筛选 8

2.4 冻干工艺参数的研究及筛选 8

2.4.1 最低共晶点的测定 8

2.4.2 冻干条件的研究 9

2.4.3 冻干条件筛选 10

第三章 冻干工艺优选试验结果 11

3.1 处方试验结果： 11

3.2 冻干样品接收结果： 12

3.3 冻干样品性状检测 12

3.4 试验结果研究分析 13

3.4.1 处方筛选结果分析 13

3.4.2 针对冻干过程中异常情况的分析 13

3.5 结论： 15

参考文献 16

致谢 18

第一章 文献综述

1.1 冻干粉针制剂M及冻干技术的简介和发展优势

随着生活节奏的加快，消化道疾病已成为人类最常见的疾病之一，其中以胃溃疡最为普遍^[1]。当前市场上主要采用质子泵抑制剂（PPI）^[2]来治疗消化性溃疡等疾病，其中以M的治疗效果最为显著。M结构上属于苯并咪唑类化合物^[3]，经人体口服吸收后移动到人体胃黏膜壁细胞泌酸区域，在胃酸的作用下转化为活性代谢体，继而与质子泵（H -K -ATP 酶）上的SH基结合，通过抑制该酶的活性，达到抑制胃酸分泌的效果，从而保护和促进胃黏膜溃疡的愈合。药品M在碱性条件下相对稳定，然而在酸性条件下容易分解，制成的片剂在口服过程中易受到胃酸破坏而分解，继而影响药物治疗效果，因此工业生产中药品M常被制成注射用冻干粉针制剂来规避风险。

冻干粉针制剂就是在无菌条件下将原料药掺杂在一些辅料或者溶媒中制成无菌液，利用真空冷冻干燥机（简称冻干机）在无菌密闭环境中，降低温度使药品中的溶媒（例如水分）冻结成冰晶固体，再通过真空泵抽气降低箱体内部气压，紧接着缓慢升高温度，使制品中的溶媒（例如水）升华，在制剂本身或者赋形剂的作用下，制剂会形成相当于冻干前体积形状的固态疏松细腻的块状或粉末状药物，在经过压塞等一系列后续操作后从而制备成冻结状态良好的无菌冻干粉针注射制剂。根据制剂种类的不同，冻干工艺曲线亦是不同，但可以总结为预冻保温、低温升华、升温临终解析干燥出箱等阶段，其中升华阶段又可细分为第一阶段干燥、第二阶段干燥等。制剂在升华干燥过程中的环境温度保持在较低水平，因此冻干技术对于不耐热的药品制备尤为适宜。

与一般口服药剂及粉针等相比，冻干粉针具有以下优点：

1. 冻干粉针显得更加稳定安全，在冻干工艺的不断摸索改进下，冻干粉针的含水量极低可控制在0.01%以下^[4]，避免制剂被水解；
2. 整个生产制作过程都处于A级洁净环境下，保证无菌生产，避免被污染；
3. 真空环境下，药物分子会均匀填充在赋形剂经冻干形成的饼架体内，在进人体后与其接触面积增大，因此比起口服剂及一般粉针制剂起效更快，疗效更加；
4. 药物在高度缺氧环境下低温干燥，不容易被氧化，同时微生物和酶等活性降低，药物不易发生变性或失活等状况；
5. 药物制剂可借助冻干载体形成复合盐，二者同时到达作用点，协同杀菌，且复合盐有利于药物稳定性的增强。

由此可见冻干技术的发展前景良好。

1.2 冻干过程简介

1.2.1 预冻

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