论文总字数：23924字

摘 要

精确的表征大量相关的生物酶序列、结构及其动力学特性等，是进行现代酶学理性设计基本要求，也是计算生物学的长期课题和难题之一。本文筛选并考察一类Beta-sandwich蛋白及其12个突变体，应用弹性网络模型及其动力学扰动分析等方法，初步研究了Beta-sandwich蛋白的结构动力学扰动对于突变的依赖特性。具体地，本文首先引入了描述蛋白质拓扑动力学特征的弹性网络模型（ENM/ANM），成功的表征了Beta-sandwich蛋白质结构的典型的慢运动模式与快运动模式，得到了结构骨架的原子相对运动涨落分布，并应用动力学扰动分析给出了拓扑结构响应基团。然后，针对12个突变体（包括单突变、双突变），我们逐次分析了不同突变对Beta-sandwich蛋白结构动力学特征的影响，通过比较对照分析，初步建立了突变与动力学扰动的对应关系。我们的工作可能为后续进一步的酶学理性设计提供理论支持。

关键词：弹性网络模型；贝塔-三明治结构；蛋白质的结构-功能关系

Topological perturbation analysis of a class of Beta-sandwich protein mutants

Abstract

Successful rational design in modern enzymology usually hinges on accurately characterizing the sequence, structure and dynamic features from a large number of relevant enzymes, and such a characterization has been one of the challenging problems in field of computational biology for a long time. In this work, we screened and investigated a class of Beta-sandwich proteins including 12 mutants. The elastic network model and dynamic perturbation analysis (DPA) were used to study the dependence of protein structural dynamics on the mutations. Specifically, we first introduced the elastic network model (ENM/ANM), which describes the protein dynamics based on its topological features. The typical slow and fast normal modes of Beta-sandwich protein were successfully determined. The atomic root-mean square fluctuations of the structural skeleton is obtained, and the response amino-acid group in the topological structures were also determined using DPA. We then examined the dynamics features for the 12 mutants (including single mutations and double mutations), and analyzed the effects of different mutations on the structural dynamics for these Beta-sandwich protein. A certain relationship between the mutations and the dynamic perturbation was established by comparison analysis. Our theoretical calculations provide additional information which might be helpful for success enzyme rational design.

Keywords: Elastic network model; Beta-sandwich structure; Structure-function relationship; dynamic perturbation analysis

目 录

摘 要 1

Abstract 1

第一章 绪论 3

1.1 蛋白质的突变 3

1.2 蛋白质的变构效应 4

1.3 蛋白质的β结构 5

1.4 蛋白质功能性运动研究 7

1.5 课题的提出及研究意义 9

第二章 理论与方法 10

2.1 弹性网络模型 10

2.2 慢运动模式及快运动模式 11

2.3 基于弹性网络模型的微扰分析方法 11

2.4 材料和方法 13

第三章 结果与讨论 15

3.1贝塔-三明治结构动力学的共性特征 15

3.1.1贝塔-三明治蛋白的典型运动模式举例 15

3.1.2快慢模式的热力学叠加 17

3.1.3贝塔- 三明治蛋白的结构动力学扰动分析(DPA) 17

3.2基于贝塔-三明治突变结构的动力学分析与比较 19

第四章 结论 19

参考文献 20

致 谢..............................................................................................................................................21

绪论

1.1 蛋白质的突变

蛋白质结构是构成生物体的重要组成部分，我们生活中生物体的日常活动，比如新陈代谢、生长发育等活动，都离不开蛋白质的参与^[1]。

突变是研究蛋白质结构和功能的重要方法。蛋白质中碱基的替换、缺失等现象，就是DNA序列变化的典型，这就是的突变效应的解释。在日常生活中，蛋白质的突变效应常见于化学试剂、紫外光等所产生的随机突变，随着人们对基因概念的不断的深入理解，尤其是一些非编码区(如启动子)内突变的发现，人们对基因的看法有了不同的见解。我们发现基因突变的位点却在非编码区中找到，不像我们固有认为的狭义基因突变。现在人们认为的基因突变是一个碱基或氨基酸残基的交换，如果染色体中小的地方发生了改变，则只有染色体序列上发生小的改变，例如有若干个基因片段的插入。若发生染色体大范围的变化，则会直接导致生物的形状发生了改变，例如染色体的构成断裂等。突变情况有以下几种情况：点突变、基因突变、插入突变、删除突变、大片段插入以及删除、扩增、染色体和基因重排等^[2]。

在人们通常研究的遗传学中，如果对一种生物的基因序列研究的不够透彻，就无法了解其基因突变的原因，一般都是从物种的突变性状出发，研究他的基因序列。用这种方法找出基因列，从而达到检查，定位，测试，选择等的实验目的。但是这种方法对于高等生物却没有容易的研究方法。对于一些低等的生物，通过它们的外貌变化，经过测试，可得出其体内的蛋白质变化。研究基因基因突变是当前生物信息学研究的热门话题，并且具有很重要的学术及应用价值。

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