论文总字数：14506字

摘 要

菲啶酮类化合物是一系列药物以及天然活性化合物的重要结构单元。由于其具有较高的生物活性和药理活性得到了广泛的关注。高效合成菲啶酮类化合物一直是科学家们研究的重点课题。本论文发展了一种在水相体系下高效合成菲啶酮类化合物的方法，即在0.1%Pd(OAc)₂催化下，N-苯基-2-氨基吡啶与邻碘苯甲酸在水相体系中高效合成菲啶酮类化合物。

关键词：菲啶酮 有机合成 酰胺环 分离纯化

Green and Efficient Synthesis of Phenathridinones in Aqueous System

Abstract

Phenanthridinones are important building blocks for a range of drugs as well as natural active compounds. Since its high biological activity and pharmacological activity，efficient synthesis of phenanthridinones has been a key topic for scientists. In this dissertation, we have developed a method for the efficient synthesis of phenanthridinone compounds in aqueous systems using N-phenyl-2-aminopyridine and iodine benzoic acid catalyzed by 0.1% Pd(OAc)₂.

Key Words:Phenanthridinones; Organic synthesis ;Amide ring; Separation and purification

目录

第一章 引言 1

1.1菲啶酮类化合物的概述及其生理活性 1

1.2菲啶酮类化合物的研究进展 1

1.2.1过渡金属催化氧化构建酰胺环 2

1.2.2高价碘的催化氧化 4

1.3课题的选取依据和优势 5

1.4研究菲啶酮类化合物的意义 6

第二章 实验部分 7

2.1课题的设计 7

2.1.1实验仪器与设备 7

2.2.2实验试剂 7

2.2底物的合成 7

2.3合成菲啶酮 9

2.4实验数据 10

第三章 结果与讨论 11

3.1反应最佳条件的选择 11

3.1.1氧化剂的选择 12

3.1.2溶剂的选择 13

3.1.3温度的选择 14

3.2核磁共振图谱 14

3.3底物拓展 15

3.4结果与讨论 17

第四章 结论与展望 18

4.1总结 19

4.2展望 20

致谢 21

附录 22

引言

1.1菲啶酮类化合物的概述及生理活性

菲啶酮结构广泛存在于生物活性化合物中，此外菲啶酮还可以还原成一种自然界中广泛存在的杂环化合物及菲啶化合物，菲啶酮因为具有生物活性和药理活性，所以具有抗癌抗肿瘤的效用。菲啶酮衍生物通过抑制HIV整合酶而显示出抗HIV活性^[1] .PJ34是一种基于菲啶酮的人聚（ADP-核糖）聚合酶1抑制剂，已被用作细胞保护剂^[2]和神经保护剂^[3]。 [¹¹C] PJ34已被用作放射性示踪剂，用于对PARP1在坏死中的作用进行成像.^[4] 6-（5H） - 菲啶酮限制了阿霉素的细胞毒性。^[5] 文殊兰定碱是一种从文殊兰分离的天然产物，以其抗菌和抗真菌活性而闻名^[6]。两面针碱又称花椒碱，两面针碱和花椒宁碱的主要活性都是抗癌活性，经试验可以抑制白血病P388和L1210细胞的生长^[7]。白屈菜赤碱是DNA拓扑异构酶I的抑制剂，也可以抑制白血病^[8]。血根碱有抗癌活性^[9]，毒性^[10]，抗菌消炎性以及抗雏虫活性^[11]等多种活性，其能够抑制胆碱乙酰转移酶然后用于病毒害虫的防治^[12]。白屈菜碱具有抗肿瘤活性，同时还可以对中枢神经系统产生作用可用于麻痹和镇痛，还有解肌作用^[13]。

1.2菲啶酮类化合物的研究进展

虽然菲啶酮类化合物具有很好的生物活性和药理活性，但是自然界中天然的菲啶酮生物碱很难获取，所以研究如何高效地获取菲啶酮类化合物一直是科学家们研究的重点课题，人们已经研究如何高效的获取菲啶酮类化合物许多年。目前国内外已经发现了许多合成菲啶酮类化合物的方法，在许多合成菲啶酮类化合物的方法中，我们可以知道合成菲啶衍生物的分子环化分为分子内酰胺化和分子外酰胺化，主要的分子内环化方法有：自由基环合法，苯炔法，多组分一锅串联法，光化学法，微波促进法和过渡金属催化法^[14]。

图一是菲啶酮的的环结构，其中B环为六元酰胺环，由于六元酰胺环容易构建，所以大多数研究都是通过高价碘的氧化和过渡金属的催化氧化的方法进行C-H键的活化合成菲啶酮，以下是一些主要的构建方法。

图1 菲啶酮环结构

1.2.1过渡金属催化氧化构建酰胺环

近年来，过渡金属配合物催化的C-H键活化已成为有机合成中强有力且有吸引力的手段。在C-H官能化过程中，通常利用底物中合适的杂原子将金属络合物导向特定的近端C-H键。金属催化的分子内C-H胺化在合成杂环化合物^[15]中有广泛的应用，例如咔唑类，吲哚类化合物和苯并咪唑类^[16]。由于其独特的结构，菲啶酮的合成已经引起了显着的成果。

传统的过渡金属有钯，铑等。Natarajan Senthilkumar通过铑催化的双C-H键激活和环化反应，从N-甲氧基苯甲酰胺和芳基三乙氧基硅烷一锅合成取代菲啶酮衍生物，此方法作为一种有效方法被描述。双循环机制被提出来解释这种催化反应。此外，还进行了同位素标记研究以了解反应的接触机制^[17]。

几年前，Wang^[18]，Cheng^[19]，和其他^[20]报道了使用Pd（II），Rh（III）或Cu（I）催化的C-H活化（方案a）合成菲啶酮，该方案是直接用Pd（II），Rh（III）作为催化剂催化原料中C-H键的酰胺化。但是用此方法合成菲啶酮类化合物需要用过量的金属试剂，实验基板范围较为狭窄且该反应对空气条件较为敏感。

方案（a）如下图：钯直接催化形成菲啶酮环结构

图2 钯催化构建菲啶酮环状结构

2014年，Jen-Chieh Hsieh^[21] 课题组也对钯催化菲啶酮的构建进行了研究，该实验以2-溴联苯-2-甲腈分子内偶联，用碘化亚铜催化合成菲啶酮环，该反应产率极高，实验最高可达94%。这是第一次用2-溴联苯-2-甲腈为原料合成菲啶酮化合物，该实验为以后合成菲啶酮衍生物提供了新的合成方法。

2017年，Dongdong Liang^[22]等人综合了钯催化下合成菲啶酮的许多文献对方案（a）进行了反应，在空气条件下进行菲啶酮类化合物的合成。（方案b）。

方案（b）如下图：无催化剂

反应条件温和

有两种可能的形成路线

图3空气条件下构建菲啶酮环状结构

随后，他们还对此实验进行了拓展实验，深入探究了菲啶酮的合成。使用N-甲氧基苯甲酰胺与芳基碘化物通过Pd催化的双C-H活化反应来合成菲啶酮，该实验通过钯氧化插入碳氢键，碳碘键和氮氢键进行活化，进而实现碳氮键和碳碳键之间的氧化偶联反应，此反应的最大的亮点是由钯的氧化插入碳氢键，直接实现了碳氢键的活化并且实现了分子间氧化偶联反应。另外还开发了一种在室温下通过多个Pd催化的C-H活化步骤从N-甲氧基苯甲酰胺和芳烃合成菲啶酮的方法。

菲啶酮也可通过使用金属催化剂氧化CO来制备（方案c）^[23]。以过渡金属为催化剂，以CO为反应环境实现C-H键的活化。在这种情况下，过渡金属催化的有机化合物羰基化已成为C-C，C-N键形成过程中最重要的方法之一。

方案（c）如下图：过渡金属催化，通入CO

图3 CO氛围下构建菲啶酮环状结构

最近许多人引入了无金属C-H氧化酰胺化^[24] .Yu和Xi同时描述了在无金属条件下使用CO₂在140 ^oC下进行C-H键的芳基内酰胺化的反应（方案d)^[25]。

方案（d）如图所示：

图5 CO2氛围下构建菲啶酮环状结构

Zhang发展了基于自由基的转变菲啶酮的无金属合成。脱羧环化反应在36小时内完成^[26]。即在110 ^oC下，以NaS₂O₈为催化剂进行C-H键的活化。不过菲啶酮高效合成的实用条件方法仍然是非常苛刻的。我们仍需要探寻更多的方法来进行菲啶酮类化合物的合成。

1.2.2高价碘的催化氧化

这几年，高价碘（III）作为C-H活化的温和氧化剂已用于各种有机反应的转化。与其他方法相比，这种方法具有许多优点包括高价碘的易获取，高稳定性，温和反应性和低毒性等。经查阅，有许多文献研究描述过碘代芳烃催化的C-C键和C-杂原子键的形成。

2001年Moreno等人发表了一篇报道，里面描述了由高价碘氧化合成菲啶酮类化合物的方法，他们所报道的方法为高价碘的单电子氧化，所以在反应中要求在两个反应上都要带有一个强的反应基团：甲氧基，这样就很大程度的限制了反应的范围^[27]。

2007年Kita报道了第一个由碘代芳烃催化的分子内C-N键的形成^[28]他们使用类似的方法催化C（sp²）-N键形成合成五元杂环咔唑-吡啶并[1,2-a]苯并咪唑和吲哚。最近，Shi报道了第一个催化分子内C（sp³）-H酰胺化反应，不过，使用碘代芳烃作为菲啶酮的有机催化剂的C（sp²）-H酰胺化很少被探索。

在对作为新型抗癌剂的BCL6抑制剂的研究过程中，曾经报道了使用mCPBA作为氧化剂和N-甲氧基苯甲酰胺作为起始材料的碘苯（PhI）催化合成菲啶酮。 反应在室温下在敞开的容器中快速进行，并且可以容许具有良好收率的宽范围的底物，这也是PhI催化合成菲啶酮的第一个例子^[29]。

1.3课题的选取依据和优势

本课题组发展了在水相体系下绿色高效合成菲啶酮类化合物的方法即在0.1%Pd(OAc)₂的催化作用下，用N-苯基-2-氨基吡啶与邻碘苯甲酸为原料在水相体系中高效合成菲啶酮类化合物。

与以上所介绍的一些研究方法相比较，我们所选取的研究方法有以下优点。

一方面它是在水相体系中进行合成，水相合成法是近年来比较常用的一种有机合成方法，我们将水相合成法引入此次课题的合成主要是为了在有机合成中更好地进行绿色合成^[30]。水相体系下进行有机合成是最近几年常用的一种行之有效的实验方法，与传统的有机合成法相比较，最主要的优点就是它是以水为主要的溶剂而不是以有机溶剂为主要的溶剂，水廉价易得是自然界中存在极为广泛的极为常见的溶剂，而有机溶剂的获得较为复杂，需要经过许多提炼程序才可以获得。其次，课题选择以水为溶剂，这是本实验的一大创新点，最后，许多的有机溶剂其实是对环境有污染的例如醇类酚类等，用水做溶剂可以减少环境污染以达到绿色合成的目的。这样能更好的培养学实验操作技能还能够推广绿色合成理念，这是现代化产业，现代化实验所必需的理念。另一方面我们所需的催化剂钯的量对比以上所介绍的方法要少许多，节约了原料的耗费，提高了反应物的利用率。

1.4研究菲啶酮类化合物的意义

菲啶酮类化合物是一系列药物和天然活性化合物的重要结构单元，尽管人们越来越重视这一领域，但是这些反应大多数仍然需要高温，强氧化剂和或长反应时间等条件，所有这些条件限制了这些反应的范围和官能团耐受性。因此，非常希望能够开发出用于金属催化的更温和更高效，更友好的以及原子经济性的C-H官能团活化的方法。只有能开发出高效的的菲啶酮化合物的合成方法，我们才能更好的研究菲啶酮类化合物的生理活性和药物活性，能够为抗癌药物的发现和抗菌药物的发现做出贡献，才可以更好的分析不同的菲啶酮化合物的效用，这对药物的研究具有很重大的意义。而且研究出高效绿色的合成方法对于环境保护也具有重大的意义。

第二章 实验部分

2.1课题的设计

菲啶酮以异喹啉衍生物为基本母核结构，许多菲啶酮衍生物都具有特殊的生物活性，我们不光要研究这类衍生物的抗癌抗菌活性，效用如何，如何利用，还要研究如何才能高效地合成这类衍生物以及如何将废弃物和污染减到最小，耗能最少。本课题使用的方法：在0.1%Pd(OAc)₂的催化作用下，N-苯基-2-氨基吡啶与邻碘苯甲酸在水相体系中高效合成菲啶酮类化合物。

2.1.1实验仪器与设备

分析天平，称量纸，直尺，量筒，玻璃棒，烧杯，搅拌磁子，试管若干，点样玻璃板，展开室，毛细管，薄层色谱仪，胶头滴管，施来克管，双排管，真空泵，磁力搅拌器，圆底烧瓶，防溅球，双联球，旋转蒸发仪，层析柱，核磁共振色谱仪。

2.2.2实验试剂

所有实验试剂均为分析纯

Ag₂CO₃，AgOAc，Ag₂O，Na₂CO₃，NaHCO₃，K₂CO₃, KF，Na₂SO₄，DMF，NaF，NaF，DME，THF,Cu(OAc)_2，二氯甲烷，2-溴吡啶，苯胺，石油醚，乙酸乙酯，邻碘苯甲酸。

2.2底物的合成

首先合成底物N-苯基-2-氨基吡啶

实验步骤：

（1）用分析天平称量原料，将2-溴吡啶（4.74 g, 30.0 mmol），苯胺（2.794 g,3.0 mmol）混合加入干燥瓶中进行反应，加热到160 ^oC，反应持续7 h，反应过程中用TLC进行检测反应进程。（2）反应完成后，再加入饱和的碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯提取有机相，使用分液漏斗分离，每次用100 mL乙酸乙酯,提取三次即可，萃取过程前注意检查分液漏斗是否漏液，振荡时，右手按住瓶塞，平放，上下振荡；密度小的液体在上层，所以产物从上层放出。（3）用盐水清洗混合有机相溶液，将清洗过的溶液用硫酸钠进行干燥，再将固态产物进行过滤，先将固态产物通过薄层硅藻土进行过滤，然后通过硅胶柱层析分离得出产物并用旋转蒸发仪蒸发滤液使分离所得粗产物变成白色固体状（4.954 g,97 %）即所需原料N-苯基-2-氨基吡啶。

注意事项：过滤是一种常用的物理处理方法，其目的是为了除了溶液中的不溶性物质。由于许多液体中的固体物质容易堵赛滤孔，会出现过滤困难滤液不清的的问题，所以我们通常不进行单独过滤，而要向其中加入合适的助滤剂，最常用的助滤剂就是硅藻土。TLC即薄层色谱法，薄层色谱法是鉴定有机物和分离纯化有机反应产物的最重要的方法之一，分离原理是对于某一物质，有机混合物各组分的吸附能力不同，或者是利用有机混合物不同组分溶解度的不同进行分配，或者是利用各组分亲和性的不同进行分离即混合物在经过某物质时被反复吸附，使各组分分离，例如本实验用到的硅胶柱层析法就是利用有机物的极性不同对反应所得混合物进行分离。旋转蒸发仪是实验中常用的仪器，它的作用主要是在减压的条件下恒速旋转增大蒸发面积对易挥发的溶剂连续蒸馏，旋转蒸发仪的真空泵的作用是是蒸发烧瓶一直处于负压的状态。

2.3合成菲啶酮

图6 菲啶酮的合成路线

实验步骤：

（1）投反应：取0.2 mmol的N-苯基-2-氨基吡啶和0.28 mmol的邻碘苯甲酸即精密称取34 mg N-苯基-2-氨基吡啶和93 mg邻碘苯甲酸于密封管中，然后加入0.7当量的氧化银作为氧化剂溶于1.0 mL的溶剂水中，加入密封管，与反应物混匀，加入0.1%Pd（OAc）₂作为催化剂，将反应物加热到120 ^oC，密封反应8 h。

注：称取少量反应物留样，以便后来做薄层层析和柱层析时点样对比。

（2）萃取：反应完成后，将密封管取出，因为是在水相体系中进行反应，所以要先将有机相萃取出来，萃取即利用相似相溶原理，由于溶解度的不同，选择与水不相溶的萃取剂，本实验采取的萃取是乙酸乙酯或者二氯甲烷。将密封管中的液体倒入已经进行查漏过的分液漏斗中，加入乙酸乙酯对有机相进行萃取，每次100 ml，一共提取三次，注意对比有机相和水相的密度，所得萃取物在上层，所以要从上层放出（如果使用二氯甲烷为萃取剂的话则萃取物在下层要从下面放出）。

（3）检测反应产物：在硅胶板上对1a，2a，混合液进行标注用毛细管分别蘸取1a，2a与混合液于硅胶板上，用石油醚：乙酸乙酯作为层析剂，比例为5:1，然后放在紫外灯下照射，观察产物点是否清晰，混合液中是否还有原料点，若没有则反应完全进行下一步反应。

（4）将反应所得混合物放入旋转蒸发仪使溶剂旋干，是为了尽量减少层析时产物的加入量，使得混合液中的所有有机物尽量从同一起点析出。

（5）分离产物：本实验用硅胶柱层析法进行产物分离，柱层析法的分离原理是根据硅胶对于不同的物质的吸附能力对混合物进行分离的，极性较大的物质容易被硅胶吸附，所以极性小的物质会先流出来。装柱时轻敲管壁使硅胶填装均匀，将硅胶压实，尽量保证硅胶和样品间无气泡，如果有气泡的话会影响分离。为了保证样品加入时是平整的，再装柱子是可以在上面加压，按照石油醚：乙酸乙酯5:1的比例配置淋洗液，在分离时要一直保持洗淋液以一定的速度流过柱子，还要注意控制淋洗速度，如果淋洗液的流苏太快的话，样品在柱中的吸附和溶解的速度无法达到平衡，会影响分离效果，如果流速太慢的话分离时间会很长。用试管接取层析柱流下的液体，用紫外分析仪检测，直到检测到产物的荧光点并将产物分离出来，在常压下进行分离分离效果最好，但是分离时间较长，可以先判断出所得产物的极性大小，估算会在第几个点流出。

（6）称量：将所得溶液放到旋转蒸发仪上旋干液体得到固体称量得52 mg，计算得收率为95%。由于反应所得的固体量较少，所以我们可以通过先称量圆底烧瓶的质量，再称量烧瓶和产物的总量最后相减得产物量。

菲啶酮收率

2.4实验数据

第三章 分析与讨论

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