论文总字数：31195字

摘 要

丙酮酸钠（sodium pyruvate, SP）是丙酮酸的钠盐，别名焦葡萄酸钠、2-羰基丙酸钠盐，丙酮酸是一种内源性的小分子化合物，是糖代谢途径中的关键中间产物。有人研究了丙酮酸治疗慢性阻塞性肺疾病的安全性和效果，结果表明外源性丙酮酸钠能在体内发挥显著抗炎效果。并且相比现有药物，如支气管扩张剂、抗菌药物和祛痰剂等，丙酮酸钠具有显著的优势，第一，更具有靶向性，直接作用于肺部病灶部位。第二，对人体的毒副作用小，更安全。第三，丙酮酸钠具有多种功效，作用更全面，效果更好。这些优越性已经为多项临床研究所证实。目前尚无丙酮酸钠作为药品上市，且丙酮酸钠治疗慢性阻塞性肺疾病有很好潜在的临床治疗的优势，所以丙酮酸钠的原料药工艺优化和质量提升研究具有重要的应用研究价值和社会价值。

本文综述了丙酮酸钠的发展状况，对丙酮酸钠的合成路线进行了归纳、总结，以低成本、低污染、易操作、可工业化为目的，选择了一条简单、温和且易工业化的路线，该方法是从乳酸开始，经过酯化、氧化、水解和成盐反应得到终产物丙酮酸钠。我们还对其各个步骤中的工艺条件进行了改良和完善。

关键词：丙酮酸钠 慢阻肺 合成

ABSTRACT

Sodium pyruvate (SP) is the sodium salt of pyruvate, which is named as sodium pyrophosphate and 2- carbonyl propionic acid sodium salt, pyruvate is an endogenous small molecule compounds, sugar metabolism is the key mid product. Someone Studied the safety and efficacy of sodium pyruvate in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The results showed that exogenous pyruvate could exert a significant antiinflammatory effect in the body. Compared with existing drugs, such as bronchodilators, antibiotics and expectorants, sodium pyruvate has some significant advantages.First, more targeted, it can directly on the lung lesions. Second, the side effects of the human body is small, more secure. Third, sodium pyruvate has a variety of effects, more comprehensive, better results. These advantages have been confirmed by a number of clinical studies. At present, pyruvate has not been listed as a drug, and sodium pyruvate has a good potential for clinical treatment of chronic obstructive pulmonary disease, so the study of pyruvate API optimization and quality improvement has important application research value and social value.

This paper summarizes the development of sodium pyruvate.For the purpose of save the cost, low pollution, operability and industrialization, we have chosen a simple, gentle, and industrious route that begins with lactic acid and undergoes esterification, oxidation, hydrolysis and salt formation to give the final product of pyruvate. We have also improved and refined the process conditions in each of its steps.

KEYWORDS：sodium pyruvate；COPD； synthesis

目 录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 绪论

1.1 慢性阻塞性肺疾病的研究背景 1

1.2 慢性阻塞性肺疾病的治疗药物 1

1.2.1 支气管扩张剂 1

1.2.2 吸入型糖皮质激素 2

1.2.3 PDE4抑制剂 3

1.2.4 抗氧剂 3

1.2.5 复方制剂 4

1.3 丙酮酸钠概况 4

1.3.1 丙酮酸钠上市情况 5

1.4 丙酮酸钠制备工艺 6

1.4.1 酒石酸法 6

1.4.2 乳酸氧化法 6

1.4.3 乳酸乙酯氧化法 6

1.4.3.1 乳酸乙酯气相氧化法 7

1.4.4 羟基丙酮法 8

1.4.5 电化学法 8

1.4.6 丙酮醛法 8

1.4.7 发酵法 8

1.4.8 酶催化法 8

1.5 本文的研究内容 9

第二章 丙酮酸钠的合成研究及优化 11

2.1 中间体M-1乳酸乙酯的合成 11

2.1.1 反应路线 12

2.1.2 反应机理 12

2.1.3 材料与方法 12

2.1.3.1 实验试剂及仪器 12

2.1.3.2 实验方法 13

2.1.4 结果与讨论 13

2.1.4.1 产物纯度与收率 13

2.1.4.2 产物的定性与结构表征 13

2.1.4.3 反应催化剂的选择 16

2.1.4.4 催化剂用量（摩尔比）对产率的影响 16

2.1.4.5 反应物用量（摩尔比）的选择 16

2.1.4.6 反应时间对产率的影响 17

2.1.4.7 乳酸乙酯提纯方法 17

2.2 关键中间体M-2的合成 18

2.2.1 反应路线 18

2.2.2 反应机理 18

2.2.3 材料与方法 18

2.2.3.1 实验试剂及仪器 18

2.2.3.2 实验方法 19

2.2.4 结果与讨论 20

2.2.4.1 产物的定性与结构表征 20

2.2.4.2 关键中间体的控制 22

2.2.4.3 反应光照对产率的影响 23

2.2.4.4 反应投料对产率的影响 23

2.2.4.5 反应温度对产率的影响 26

2.2.4.6 反应时间对产率的影响 26

2.2.4.7 丙酮酸乙酯提纯方法 27

2.3 丙酮酸钠的合成 25

2.3.1 反应路线 25

2.3.2 反应机理 26

2.3.3 材料与方法 26

2.3.3.1 实验试剂及仪器 26

2.3.3.2 实验方法 27

2.3.4 结果与讨论 27

2.3.4.1 产物纯度与收率 27

2.3.4.2 产物的定性与结构表征 27

2.3.4.3 水解条件的选择 33

2.3.4.4 反应时间对产率的影响 33

2.3.4.5 碳酸钠的加入量 33

2.4 丙酮酸钠的精制 34

2.5 丙酮酸钠工艺放大 35

2.6 本章小结 35

第三章 结论与展望 38

3.1 结论 36

3.2 展望 36

参 考 文 献 38

致 谢 43

第一章 绪论

1.1 慢性阻塞性肺疾病的研究背景

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，是一种肺部疾病，具有气流受限特征，又称阻塞性肺气肿。这种病会使肺功能活性降低，并会越发严重。同时具有较高的致残率和病死率，是老年人常见慢性病之一^[1]。

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