论文总字数：14393字

摘 要

利福平是利福霉素SV的半合成衍生物。具有广谱抗菌作用，对革兰阳性球菌、结核杆菌有良好的抗菌活性。但在传统釜式工艺中存在利福平制备消耗的4-甲基1-氨基哌嗪量大，副产物多，质量一般，成本巨大等问题。

本文利用微反应器制备利福平，以利福霉素噁嗪为原料，四氢呋喃为溶剂，通过微通道技术，控制常规反应器需要控制的温度、时间以及微通道反应器特有的流速等多个因素，得出最优生产工艺，收集产物样品，经过分析计算与传统反应相比，微通道反应具有反应速度快，产率高，成本少等优点。

关键词：利福平 微通道反应器 最优生产工艺

Preparation of rifampicin in microreactor

ABSTRACT

Rifampicin is a semi-synthetic derivative of rifamycin SV. With broad-spectrum antibacterial effect, Gram-positive cocci, Mycobacterium tuberculosis has a good antibacterial activity. However, in the traditional kettle process, there are some problems such as 4-methyl-piperazine, high by-product, high quality and high cost of rifampicin.

In this paper, rifampicin was prepared by microreactor, and rifamycin oxazine was used as raw material and tetrahydrofuran as solvent. Through the micro technology, the temperature and time required for controlling the conventional reactor and the flow rate of microreactor The results show that the microreaction has the advantages of fast reaction speed, high yield and low cost compared with the traditional reaction.

Key Words: rifampicin; microreactor; Optimal production process

目录

摘 要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 10

1.1 利福平传统合成方法 10

1.2 微反应器的研究进展 11

1.3 微反应器的主要特点： 11

1.4 微反应器的应用 12

1.5 本课题的研究思路及意义 13

第二章 传统方法制备利福平 14

2.1 实验试剂及仪器 14

2.1.1 实验试剂 14

2.1.2 实验仪器 14

2.2 实验过程 14

2.2.1 利福平含量的测定 14

2.2.2 以正丁醇为溶剂 15

2.2.3 以四氢呋喃为溶剂 15

第三章 微反应器中制备利福平 16

3.1 实验试剂及仪器 16

3.1.1 实验试剂 16

3.1.2 实验仪器 17

3.2 实验过程 17

3.2.1 从反应温度优化 17

3.2.2 从反应总流速优化 18

3.2.3 从反应时间优化 18

3.2.4 从物料摩尔比优化 19

3.2.5 从物料浓度优化 19

第四章 结果与讨论 21

4.1 温度对产率的影响 21

4.2 流速对产率的影响 22

4.3 保留时间对产率的影响 23

4.4 物料摩尔比对产率的影响 24

4.5 物料浓度对产率的影响 25

第五章 结论展望 26

参考文献 27

致谢 29

第一章 文献综述

利福平是利福霉素SV的半合成衍生物。能抑制细菌DNA转录合成RNA，可用于治疗结核病、肠球菌感染等^[1]。它具有疗效显著，毒副作用小，口服吸收好等优点^[2]。我国于1972年试制成功，1974年正式投入生产^[3]。

1.1 利福平传统合成方法

利福平最初的合成方法是以利福霉素S-Na为原料，在四氢呋喃等溶剂中，二氧化锰存在下与甲醛、特丁胺缩合，经维生素C和稀硫酸还原，水解，制得3-甲酰基利福霉素SV（3F），然后与1-氨基-4-甲基哌嗪（侧链）缩合制得利福平粗品，再用正丁醇或丙酮重结晶得成品^[4,5]。该法生产上存在着四氢呋喃、二氧化锰、维生素C等原料来源困难、操作繁、毒性大等问题，若用其它溶剂如醋酸乙脂代四氢呋喃，则合成收率要降低5%左右，生产成本较高。1975年Marsili等^[6]报道了另一合成路线，即将利福霉素S与而羟甲基特丁胺反应，制得噁嗪利福霉素，氯仿提取后加侧链使其转成利福平，蒸干氯仿，加丙酮结晶，制得层析纯的成品。此法优点是反应步骤少，原料简单，合成收率高，产品质量好。但未报道关键化合物二羟甲基特丁胺的制备方法。同时利福平合成一步采用氯仿，丙酮等有机溶剂，给工业生产带来不便。

现在国内、外一般采用利福霉素 SV发酵滤液,用强氧化剂三氯化铁等氧化成利福霉素S,萃取过程中使用大量浓盐酸,并用强碱苛性钠制备利福霉素 S钠盐 。 在利福平工艺技术中,利福霉素 SV是经生物合成而得,在菌种培养发酵形成的发酵滤液中,可能含有一些相关物质,如利福霉素S、 0、 R、 L、 Y等^[7]。

在中国专利1045993A中,公开了“一种利福霉素S钠盐的制备方法”,它是酸性条件下用三氯化铁氧化法,制得利福霉素S,质量仍不理想。也有的厂家采用碱性条件下標白粉氧化法制得利福霉素 S,利福霉素 S采用苛性钠法进行成盐反应,在 pH8.5~10.5条件下制得利福霉素 S钠盐。由于强碱的使用不尽合理而产生了副反应,产品质量不好控制。利福霉素 S钠盐是合成利福平重要中间体。此外，在法国专利2245631中公开的利福平制备方法,其合成过程中必须使用大过量1一甲基一4一氨基哌嗪(4~5分子),势必增大制造成本，其以加入四氢吡咯的方法来減少1一甲基一4一氨基哌嗪的用量,然而这种四氢吡咯的价格更为昂贵, 也不利于降低制造成本^[8]。

1.2 微反应器的研究进展

在很多反应中，有的反应必须在高温或者低温下进行，或者有些反应不容易控制。这些反应的共同特点是，对温度需要很高的精度。精确的控制温度在小规模实验中很容易做到，但是，在工业生产中，用传统反应器成本会变得很高，反应很复杂，很难做到，但我们可以用微反应器来做到这点^[9]。

微反应器是一种借助特殊微加工技术，以固体基质制造的可以用于进行化学反应的三维的结构元件^[10]。微反应器一般含有小通道尺寸（当量直径小于500微米）与通道多样性，流体会在这些通道中流动，并且要求在这一些通道中发生所要求的化学反应。这样就导致在微构造的化学设备中具备非常大的表面积/体积的比率。G.WieBmeier等人^[11]，在微反应技术的国际会议上具体描述用于多相催化的反应的微通道反应器。

请支付后下载全文，论文总字数：14393字