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摘 要

这几年来人们对心血管药的研究逐渐加深，甲磺酸达比加群酯看作用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和混身性血栓堵塞的一匹黑马更是得到了学者大规模的关注与深深的研究。

本研究是用气相色谱分析技术来检测甲磺酸达比加群酯里面乙酸有机残留溶剂的量。该实验主要是根据测定系统适用性与对照、定量限与检测限、回收率等试验的项目来建立起一种使用范围广、高效、敏捷的测定药料中有机的溶剂残存量的色谱的分析方案。色谱柱：Agilent HP-FFAP毛细管柱（30m×0.53mm×1.0μm）；柱温：程序升温，起始温设定为60℃，然后以10℃/min升温度至180℃（保温3min）；进样口温度：200℃；FID检测器温度：250℃；流量：N₂＝3.0ml/min；H₂＝40ml/min；Air=400ml/min；分流进样；分流比：20：1；进样量：2μl。

最终的试验结果证明在100.9μg/ml-605.7μg/ml的浓度范围内，乙酸的色谱峰面积和其试验的浓度呈现出了很好的线性相关的关系，线性相关系数rgt;0.999。根据实验条件所测得的理论板数为十万以上，证明使用该方法测定的结果准确和可靠。在该实验条件下测得的重复性实验的RSD值为0.84%，证明该方法的有良好的重复性。

关键词： GC 甲磺酸达比加群酯 有机溶剂残留量

Determination of acetic acid in Dabigatran etexilate mesylate by GC

Abstract

Recent years, the research of cardiovascular medicine has gradually deepened, and dabigatran etexilate mesylate which is prevent to stroke and systemic embolism in patient with non valvular atrial fibrillation is become the focus of research by scientists.

The study used GC method to determination of the residual organic solvent-acetic acid in the raw material of dabigatran etexilate mesylate. The method is mainly according to the determination of system suitability and control, limit of quantitation and detection limit and accuracy test project to establish a wide range of use, extremely efficient and very fast determination of drug in the organic solvent residue amount of chromatographic methods of analysis. Chromatographic column: Agilent HP-FFAP column(30m×0.53mm×1.0μm) , column temperature: procedural column temperature control, the starting temperature is set to 60℃, and then the temperature of 10℃/min to 180℃ (thermal insulation 3min), inlet:200℃, detector temperature:250℃, flow:N₂＝3.0ml/min, H₂＝40ml/min, Air=400ml/min, FID, split ratio:20:1, sample quantity : 2μl.

The final test results show that the peak area and concentration of acetic acid in the concentration range of 100.9μg/ml-605.7μg/ml has a good linear relationship, and the linear correlation coefficient is rgt;0.999. The number of theoretical plates measured according to the experimental conditions was more than one hundred thousand which proved that the result of the method was accurate and reliable. In this experimental condition, the RSD value of the repeatability test was 0.84%, which proved that the method had good repeatability.

Keywords: GC; Dabigatran etexilate mesylate; residual organic solvent

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 甲磺酸达比加群酯药品的简介 1

1.2 甲磺酸达比加群酯的合成方法 2

1.3 甲磺酸达比加群酯中可能存在的有机残留溶剂 3

1.4 药物中残留溶剂的检测方法 4

1.4.1 气相色谱-质谱联用的方法 4

1.4.2 气相色谱分析方法（GC） 5

1.5 研究目的及内容 5

第二章 实验方法 6

2.1 试剂与仪器 6

2.1.1 试剂信息 6

2.1.2 仪器 6

2.2 实验方法 7

2.2.1 色谱条件 7

2.2.2 对照品溶液的制备 7

2.2.3 专属性与峰定位 7

2.2.4 系统适用性与对照 10

2.2.5 线性实验 11

2.2.6 检测限 14

2.2.7 定量限 15

2.2.8 重复性试验 15

2.2.9 准确度试验 16

2.2.10 供试品的检验 21

第三章 结果与讨论 23

3.1 色谱柱的选择 23

3.2 升温程序的讨论 23

3.3 定量方法的选择 23

3.4 采用的进样方法的讨论 24

3.5 系统适用性与对照的考察 24

3.6 线性试验的考察 25

3.7 重复性试验 26

3.8 准确度试验的考察 27

3.9 色谱图的讨论 28

第四章 结论 29

4.1 结论 29

参考文献 30

致 谢 33

第一章 文献综述

1.1 甲磺酸达比加群酯药品的简介

甲磺酸达比加群酯另外一个名字是泰毕全是达比加群的一种前体药物，于2008年4月在英国还有德国初次上市，该药品的商品名字是“PRADAXA^®”，是由德国的一家名为勃林格殷格翰的公司研发与生产的，它的化学结构式如图1-1所示。根据FDA4次全球III期临床的试验结果，这种药品被准许用于深静脉血栓和肺栓塞的诊疗^[1,2]。甲磺酸达比加群酯作为新时代的高端的口服的抗凝药物直接凝血酶的一种抑制剂（DTIs），同时又属于一种非肽类的凝血酶抑制剂，可以提供稳定有效的、可以预测性的抗凝作用，并且与其他的药物合用的时候很少的会发生药物之间的相互的作用，同时该药物也并不存在和药物食物之间的一些互相的作用，使用该药物时不需要对患者进行特殊的用药监控或者是检测患者凝血的功能^[3]。该品种药物是在华法林之后的五十周年来第一个上市的全新的口服的直接抗凝血药物。

图1-1 甲磺酸达比加群酯的化学结构式

1.2 甲磺酸达比加群酯的合成方法

图1-2 甲磺酸达比加群酯的第1种工艺合成路线

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