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摘 要

片剂生产的主要工艺有湿法制粒和干法制粒，片剂生产工艺的不同主要是体现在制粒方面。制粒工序中备料、预处理、制软材、湿整粒、干燥、干整粒、混合、中间体等各项参数是影响片剂质量的主要因素。本文着重于k片片剂生产过程中所出现的各种问题的研究与分析，通过对k片生产工艺参数的研究，从而优化k片制粒工艺。实验分析k片配制、压片工序的各项参数，最终获得k片的优化工艺为：羟丙甲纤维素配制浓度4%；预处理筛网孔径0.8mm；干粉混合、剪切速度分别为200rpm、2000；湿整粒转速为700rpm，筛网孔径选择5×5mm；混合转速15rpm，时间15min，硬脂酸镁、二氧化硅加入量0.6kg、0.9kg；中间体水分在0.8-1.2%。，在以上参数下，制粒效果、片剂质量最好。

关键词：片剂质量 湿法制粒 ，

Study on granulation process of product in anti-tumor tablet workshop

Abstract

The production of tablets have two main processes that is wet granulation and dry granulation ,the main differencei of tablet production process is mainly embodied in the granulation. In the granulation process,preparation, pretreatment, made of soft material, wet granulation, drying, dry granulating, mixing, intermediates, such as parameters are the main factors that affect the quality of tablets. The importance of the paper is the research and analysis of various problems on the production process of K tablet,by the research on K production process parameters, so as to optimize the K slices granulation process. To analysis of K slices preparation, the tableting process parameters and, ultimately by experiment, the K slices of the optimization process is: the concentration of 4% hydroxypropyl methyl cellulose preparation; screen aperture 0.8mm pretreatment; dry powder mixing, shear rate were 200rpm, 2000; wet granulation speed 700rpm, screen aperture selection 5×5mm; hybrid speed 15rpm, time 15min, magnesium stearate, silica added 0.6kg, 0.9kg; intermediate water in the 0.8-1.2%. In the above parameters, under the granulating effect, the best quality of tablets.

Key Words:the quality of tablet；wet granulation；intermediate

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文 献 综 述 1

1.1简介 1

1.2片剂的定义 1

1.3湿法制粒生产片剂的工艺流程图 2

1.4片剂的质量要求 2

1.5片剂的各种辅料分类及介绍 2

1.6影响固体制剂物化稳定性的有关因素 2

1.6.1药物的结构 2

1.6.2环境温度 3

1.6.3水分 3

1.6.4光的强度 3

1.6.5赋形剂 3

1.7片剂检查的方法 3

1.7.1堆密度 3

1.7.2休止角 3

1.7.3粒径分布 4

1.7.4硬脂酸镁 4

1.7.5崩解时限 4

1.8配制与压片潜在的影响因素 5

1.9本课题的研究目的与意义 5

第二章 仪器参数和实验环境 6

2.1.实验仪器 6

2.1.1辅助仪器 6

2.1.2主仪器 6

2.2实验环境 8

第三章 实验方法 10

3.1制粒工序实验 10

3.1.1改变粘合剂的浓度 10

3.1.2选择不同预处理筛网 10

3.1.3改变干粉混合的速度 11

3.1.4粘合剂加入量对制粒的影响 11

3.1.5湿整粒转速和筛网孔径 11

3.1.6干颗粒水分对片剂质量的影响 11

3.1.7混合 12

3.2压片工序实验 13

3.2.1压力对片剂硬度的影响 13

3.2.2中间体水分对片剂的影响 13

第四章 实验结果及原因分析 13

4.1制粒工序的影响因素 14

4.1.1粘合剂的浓度对制粒的影响 14

4.1.2预处理筛网对制粒的影响 15

4.1.3干粉混合对制粒的影响 15

4.1.4粘合剂加入量对制粒的影响 16

4.1.5湿整粒整粒机转速和筛网对制粒的影响 16

4.1.6颗粒水分对片剂的影响 17

4.1.7混合工序对中间体的影响因素 19

4.2压片工序的影响因素 20

4.2.1压力对片剂硬度的影响 20

4.2.2中间体水分对片剂硬度的影响 21

4.2.3颗粒水分对崩解时限的影响 22

第五章 结论与展望 24

5.1结论 24

5.2展望 24

参考文献 25

致 谢 27

第一章 文 献 综 述

1.1简介

药品质量与人类的生命息息相关,我国目前实行的GMP认证,要求药品生产企业严格按遵守GMP要求生产及管理,使得药品的质量进一步得到法律保障,而成熟的生产工艺是药品质量的必要条件 ^[2]。目前为止,虽然固体剂型种类繁多,但是他们的制备设计工艺大体相同,主要是湿法制粒、干法制粒、直接干法制粒以后压片或填充，其步骤具体可分为备料→配料→预处理→制粒→总混→压片(胶囊填充)→包衣→铝塑(颗粒分装俗称内包)→外包装 ^[2]。片剂乃是众多药物剂型中生产量最高,应用面最大的一种剂型，研究和探讨制粒工艺流程控制,有助于降低压片工序生产中发生问题的几率并且有助于保证片剂质量、提高劳动生产效率、加快新药的上市^[11]。本文从制粒工艺诸多要素对片剂质量影响的角度,对生产过程中的诸多数据进行研究与分析，完善生产工艺，提高出产率和产品质量 ^[11]。

1.2片剂的定义

片剂（tablets ），是指药物（一般为主药）和各种辅料通过制粒压片等一系列工序制造而成的各种形状的片型制剂^[1]。其组成包含有原料药、填充剂、黏合剂、崩解剂、色味料、润滑剂、分散剂、吸附剂、润湿剂等原辅料^[9]。先将物料和辅料粉碎过筛、造粒、烘干、混合，再用压片机制成片状，干法制粒不需制粒和干燥，直接压成片剂。但是有许多影响片剂成型的因素，比如说固体桥多、片剂的硬度大、裂片、润滑剂和粘合剂可影响硬度、中间体水分过多会造成粘冲现象（一般控制在3%）、压力、中间体水分可影响崩解时限等等^[10-13]。

1.3湿法制粒生产片剂的工艺流程图

[7]

图1-1湿法制粒生产片剂的工艺流程图

1.4片剂的质量要求

①药片要硬度适中；②色泽均匀（无混合不均现象），外观光洁（包衣后没有黑点）；③符合重量差异的要求（±4%），主药含量准确；④没有特殊要求片剂的崩解度或者溶出度要满足GMP规定；⑤小剂量的药物或作用比较剧烈（比如抗肿瘤药物）的药物，应符合含量均匀度的要求；⑥符合GMP有关的要求。^[14]

1.5片剂的各种辅料分类及介绍

我国常用的片剂辅料主要分为四大种类：①粘合剂（湿法制粒工艺，主要作用是将药粉制成颗粒）②润滑剂（增加颗粒流动性，颗粒填充模具没有间隙）③崩解剂（有助于药片在体内吸收）④填充剂（增加药片体积）^[5]。制剂的重要组成是辅料，大多数制剂工艺配方中，原料药要比辅料低许多，所以，辅料的性质决定了固体制剂的质量、工艺参数以及它的性质^[5]。

1.6影响固体制剂物化稳定性的有关因素

1.6.1药物的结构

固体药物的组成成分决决定了药物颗粒的排布方式，哟物的结构受颗粒的排布方式影响。

1.6.2环境温度

温度可以影响片剂的溶解速率，符合一定规律，一些带挥发性的片剂影响更大，温度更能影响固体片剂的保存时间^[15]。

1.6.3水分

水分是一系列物化反应的必要条件之一，药物储存条件很多都要求环境干燥，潮湿环境使药物更容易失效。

1.6.4光的强度

药物的化学结构影响药物在光照射下的稳定性，大多数药物对光不稳定。所以有些药物在生产时要避免光长时间照射，并且产品生产结束后要用棕黑色或深度色容器保存。^[7]

1.6.5赋形剂

赋形剂是药物的主要组成部分，可以影响药物的溶解速率，但赋形剂主要是作为填充剂，往往是因为主药的含量较小，使用赋形剂使之成形增大体积。

1.7片剂检查的方法

1.7.1堆密度^[16]

指药物粉体的总质量除以该药物粉体所在玻璃容器堆积的体积所求得的密度，也称堆密度，其计算公式为ρb=W/V（将药粉或颗粒倒入容器的同时，同时轻轻敲打容器使粉体更加紧实测得的堆密度也叫振实密度）。本文堆密度测量方法具体为：取200g中间体颗粒，通过一个玻璃漏斗缓缓倒进一个量筒内测出内容物药粉的体积V，以d（g/cm³）=200/v计算得出中间体颗粒的堆密度。

1.7.2休止角

一般是指药粉自由堆积斜面与水平面的最大的夹角称为休止角。越小的休止角，表明其斜面与水平面的最大夹角就越小，表明摩擦力很小，药粉具有很好的流动性，角度≤30度时颗粒的流动性就很不错，一般可以压片的药粉的休止角≤40度。胶囊剂、颗粒剂、片剂等制剂的片剂重量差异及日常生产工序对粉体的流动性要求具有较高的要求。 休止角是指在地球重力场中，颗粒整体重力与颗粒间总摩擦力相平衡时所测得的最大角度。测定休止角的方法一般有两种: 排出法和注入法。注入法:将颗粒从漏斗正上方缓慢倒下，物料从漏斗底部缓缓漏出在水平玻璃面上形成圆锥状堆积体的其最大倾斜角为休止角。排出法:将颗粒放入圆柱形容器中，将圆柱竖直使其下底部与水平面平行，使颗粒从圆筒的中心孔中流出，在筒内形成的空圆锥状残留粉体堆积体的倾斜角。这两种倾斜角都可以作为粉体流动性评测的休止角，在圆筒中留下一个空形的圆锥，其倾斜角为颗粒的倾斜角，还有一种倾斜法，这里就不祥加叙述。^[16]

1.7.3粒径分布

颗粒在相同粒径范围内拥有的质量或个数,称为粒径分布。取约500g倒入振荡筛中，振荡筛的孔目从上到下分别为28目、60目、100目，计时40秒后分别计算筛中的质量并计算质量占比率。

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