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摘 要

盐酸阿考替胺是日本Astellas制药与Zeria药业联合推出的世界上第一个获批的治疗功能性消化不良的药物。本课题通过对原研专利中的合成路线进行重复、分析，选择了一条较为合理的合成路线，对其合成过程中的关键参数进行考察、优化。为盐酸阿考替胺的工业化大规模生产提供了依据。

第一步：以2,4,5-三甲氧基苯甲酸、二甲亚砜、二氯甲烷为原料进行酰氯化反应合成2,4,5-三甲氧基苯酰氯（中间体1）。酰氯化反应以二氯甲烷为溶剂，二甲亚砜与2,4,5-三甲氧基苯甲酸的物质的量的比为1.4:1,反应温度为50 ^oC，并以N,N-二甲基苯甲酸为催化剂，反应时间为1.5 h。

第二步：以2,4,5-三甲氧基苯酰氯、2-氨基-4-乙氧羰基-1,3-噻唑、二氯甲烷、三乙胺为原料进行酰胺化反应合成2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯酰氯基)氨基]-4(乙氧羰基)-1,3-噻唑（中间体2）。酰胺化反应以二氯甲烷作为溶剂，三乙胺作为碱和缚酸剂，4-二甲氨基吡啶（DMAP）作为催化剂，2,4,5-三甲氧基苯酰氯与2-氨基-4-乙氧羰基-1,3-噻唑的物质的量的比为1：1.2，反应温度为50℃，反应时间为24h。反应完毕后静置，固体析出，五倍体积的甲基叔丁基醚和水混合（甲基叔丁基醚：H₂O=20:1）打浆。精制后的反应收率为92.6%，纯度为99.2 %。

第三步：以2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯酰氯基)氨基]-4(乙氧羰基)-1,3-噻唑（中间体2）、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二异丙基乙二胺为原料反应合成2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨基乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑。反应以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，N,N-二异丙基乙二胺与2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯酰氯基)氨基]-4(乙氧羰基)-1,3-噻唑的物质的量的比为5:1，反应温度为120^oC，加氮气保护，反应时间为24 h。反应结束后，将反应液后处理。重结晶后产品纯度99.1 %，反应收率78.3 %。

第四步：按照优化出了阿考替胺盐酸最优合成路线，进行公斤级产品放大实验，验证实验结果。纯度为99.2 %，终产品收率62.1 %。

关键词：盐酸阿考替胺 优化 合成工艺路

Optimization of Acofide

ABSTRACT

Acofide ( acotiamide hydrochloride trihydrate ) is the world’s first effective drug for the treatment of functional dyspepsia. This paper shows a more reasonable synthetic route of acofide based on the analysis of previous synthetic routes. And the paper provides a basis for the industrialized mass production of acofide.

Firstly, 2,4,5,-Trimethoxybenzoic acid reacted with dimethyl sulfoxide and dichloromethane to obtain 2,4,5-Methoxybenzene chloride.The optimized conditions of acylchloride reaction were that: solvent DMSO, the molar ratio of dimethyl sulfoxide and 2,4,5,-Trimethoxybenzoic was 1.4:1, reaction temperature 50^oC, reaction time 1.5 hours. And the catalyst was N, N- dimethyl benzoic acid.

Secondly, 2,4,5-Methoxybenzene chloride reacted with 2-amino-4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazole, Methylene chloride and trimethylamine to obtain 2-[N-(2,4,5- trimethoxy chloride-yl)amino]-4-(ethoxycarbonyl)-1,3-thiazole. The optimized conditions of acylchloride reaction were that: solvent DMSO, Triethylamine as base and acid-binding agent, DMAP as a catalyst, the molar ratio of 2,4,5-Methoxybenzene chloride and 2-amino-4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazole was 1:1.2, reaction temperature 50^oC, reaction time 24 hours. The product purity of recrystallization from 5 times volumes of Methyl tert-butyl ether mixed with H₂O (20:1) was 99.2 %,and the reaction yield was 92.6 %.

Thirdly, 2-[N-(2,4,5- trimethoxy chloride-yl)amino]-4-(ethoxycarbonyl)-1,3-thiazole reacted with N, N- dimethylformamide and N, N- diisopropyl-ethylenediamine to obtain2- [N- (4,5- dimethoxy-2-hydroxybenzoyl) amino] -4 - [(2-diisopropylaminoethyl) aminocarbonyl] -1,3-thiazole. The better conditions were that: solvent N, N- dimethylformamide, the molar ratio of N,N-dimethylformamide and 2-[N-(2,4,5-trimethoxy chloride-yl)amino]-4-(ethoxycarbonyl)-1,3-thiazole was 5:1, reaction temputure 50^oC,reaction time 24 hours, and the reaction was protected by N_2. The reaction yield was78.3% and the product purity was 99.1 %.

Key word: Acofide; Optimization; Synthesis route

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 绪论： 1

1.1 功能性消化不良（functional dyspepsia,FD） 1

1.2 功能性消化不良的发病机制 2

1.3 功能性消化不良治疗药物 2

1.4 盐酸阿考替胺简介 2

1.4.1 药理作用 3

1.4.2 临床研究 3

1.5 结论 4

第二章 合成路线的选择： 6

2.1 合成路线一 6

2.2 合成路线二 7

2.3 合成路线三 8

2.4 结论 8

第三章 合成路线的优化摸索： 9

3.1中间体1的优化 9

3.2中间体2的优化 10

3.3中间体3的反应方程式 13

3.4 结论 13

第四章 阿考替胺工艺放大 14

4.1阿考替胺中间体1的工艺放大 14

4.2阿考替胺中间体2的工艺优化 14

4.3阿考替胺粗品的合成及其纯化 15

4.4结论 16

第五章 总结 17

参考文献 18

致谢 23

第一章 绪论：

1.1 功能性消化不良（functional dyspepsia,FD）

功能性消化不良（functional dyspepsia,FD）是常见的功能性胃肠疾病。功能性消化不良在2006年修订的最新版本的功能性胃肠道罗马Ⅲ诊断标准中明确定义：过去6个月内至少有3个月存在餐后饱胀不适、早饱、上腹痛、上腹烧灼感中一项或一项以上的症状，且经过常规检查后缺乏任何器质性、系统性或代谢性方面的疾病可以解释这些症状。人体的胃和十二指肠区域是功能性消化不良的起源区域，可能会持续或反复发作。罗马Ⅲ诊断标准依据具体的症状表现和潜在的病理生理之间的机制关系推定将功能性消化不良分为上腹痛综合症和餐后不适综合症两种子类别。上腹痛综合症主要症状为上腹痛和上腹灼烧感，与进餐的关系表现不明显，餐后不适综合症主要表现为餐后诱发或者加重早饱以及餐后饱胀，也称为膳食相关的功能性消化不良，并且被认为是由胃运动能力障碍引起的，一般可以使用促动力药促进胃肠蠕动来治疗。功能性消化不良是临床上常见的一种疾病，几乎每个人的一生中都会有功能性消化不良的症状发生。最新的流行病学研究显示，在普通人群中大约有20 %-30 %的患者存在着长期或者反复发作的功能性消化不良,在世界各地的调查表现中该患病比例都基本一致。在日本，约有25.6 %的人有消化不良的症状，在中国这项比例大约有25%，其中仅包含很少一部分在检查后发现有器质性疾病的患者，其余的大部分都被证实患有功能性消化不良。功能性消化不良的症状在缓解后往往会反复发作，时轻时重，因此大多数功能性消化不良的患者的症状会持续非常长的一段时间，其中一部分患者会同时又失眠、焦虑、抑郁等精神症状。并且在一份长达5年的跟踪调查中显示，只有大约一半的功能性消化不良药物患者在经过治疗后能够得到消失或改善。由于发病率比较高并且发病时间比较长，目前功能性不良已经对患者的生活质量产生了较大的影响^[1-7]。

1.2 功能性消化不良的发病机制

目前功能性消化不良的发病作用机制还没有完全阐明，可能是多种作用机制相互作用的结果。目前中医认为功能性消化不良的发病机制主要是由于情志失调、脾胃虚弱、外协内焰、血瘀内阻以及疾浊郁阻等因素引起的，西医认为功能性消化不良可能是由于胃肠道动力障碍，胃肠道激素紊乱，内脏感觉异常，精神心理以及幽门螺旋杆菌感染等多种因素引起的^[8-20]。

1.3 功能性消化不良治疗药物

迄今为止，应用于临床上治疗功能性消化不良的药物只有盐酸阿考替胺。在此之前，主要是使用抑制胃酸，调节内脏敏感性，促进胃肠动力，去除幽门螺旋杆菌等方法进行治疗。促进胃肠动力药在临床上被广泛应用。促动力药主要包括5-羟色胺受体拮抗剂（西沙比利、莫沙必利、替加色罗）、多巴胺D2受体拮抗剂（胃复安、多潘立酮、伊托必利）、胃动素受体激动剂（红霉素及红霉素衍生物）以及阿片受体激动剂（曲美布汀）等^[21-25]。

1.4 盐酸阿考替胺简介

盐酸阿考替胺，商品名为Acofide，其活性成分为阿考替胺盐酸盐三水合物，主要制剂规格为100 mg口服片剂。其结构为：

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