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摘 要

富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种核苷酸逆转录酶抑制剂，由美国Gilead公司研制，2001年FDA批准其上市用于治疗艾滋病，2008年又批准其用于治疗慢性乙肝，对HIV合并HBV感染者具有良好的临床应用前景。

本文主要研究富马酸关键中间体PMPA的合成工艺路线，以(R)-( )-9-(2-羟丙基)腺嘌呤为起始物料，在叔丁醇镁催化下与对苯氧甲基膦酸二乙酯缩合反应得到中间体Ⅰ，再在三甲基溴硅烷作用下脱酯化得到TNF-2粗品。粗品于水中重结晶得到精制品。通过小实筛选，TLC监控，考察了叔丁醇镁用量，反应温度，反应时间，后处理加冰乙酸的用量，以及后处理所用溶剂对反应的影响；考察了三甲基溴硅烷的用量，反应温度，反应时间以及后处理调节的PH范围值对反应收率的影响。

关键词：PMPA 叔丁醇镁 三甲基溴硅烷

THE RESEARCH FOR THE KEY INTERMEDIATE PROCESS OF FUMARIC ACID TENOFOVIR ESTER

Abstract

Fumarate for Norfolk Wei two imidacloprid furosemide esters is a nucleotide reverse transcriptase inhibitor, developed by Gilead of the United States, 2001 approved by FDA for the treatment of AIDS, 2008 and approved for the treatment of chronic hepatitis B, with HIV / HBV infection has good prospects for clinical application.

Effects of the amount of magnesium crude magnesium (PMPA of fumaric acid in this paper, we mainly study the key intermediate of synthesis process route to (R)-( )-2-hydroxypropyl) adenine as the starting material in TERT butanol catalyzed with the phenoxy methyl phosphonic acid diethyl ester condensation reaction to obtain intermediate I, and then in the three methyl bromide silane de esterification are obtained in TNF after treatment. The crude product in heavy water crystallization to obtain purified. Through a small real screening, TLC monitoring. The effects of tert butyl alcohol dosage, reaction temperature, reaction time and after treatment with ice acetic acid, and after treatment the solvent on the reaction. The effects of the three methyl bromide silane dosage, reaction temperature, anti the effects of the PH range of the time and after treatment adjustment on the yield of the reaction.

Key Words: PMPA; Magnesium Tret-butoxide; Three Methyl Bromide

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 相关研究背景 1

1.2 结构与名称 2

1.3 替诺福韦的理化性质 2

1.4 文献报道路线 2

1.4.1 路线一 2

1.4.2 路线二 3

1.5 拟采用路线 4

1.6 关键原料 4

1.7 知识产权问题 4

1.7.1 化合物专利 4

1.7.2 制备方法专利 4

1.7.3 知识产权规避结论 5

第二章 实验材料与方法及结论 6

2.1实验材料 6

2.1.1主要试剂及仪器 6

2.2实验理论及方法 6

2.2.1 化学反应原理 6

2.2.2 生产工艺线路卡及操作重要步骤 7

2.2.3 测定指标 8

2.3 实验内容及结论 9

2.3.1考察催化剂叔丁醇镁用量对反应收率的影响 9

2.3.2考察三甲基溴硅烷用量对反应收率的影响 16

第三章 结果与讨论 22

3.1实验结果实时分析 22

3.2考察催化剂叔丁醇镁用量对中间体II收率影响 23

3.2.1数据统计 23

3.2.2结果讨论 24

3.3考察三甲基溴硅烷用量对反应收率的影响 24

3.3.1数据统计 24

3.3.2结果讨论 25

第四章 结论与展望 26

4.1结论 26

4.1.1最终物料表 26

4.1.2最终设备表 26

4.1.3最终工艺卡以及注意事项 26

4.2 展望 29

参考文献 30

致 谢 31

第一章 文献综述

1.1 相关研究背景

富马酸替诺福韦二吡呋酯是美国Gilead Sciences公司研制的核苷酸逆转录酶抑制剂(Nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NtRTIs)，美国FDA于2001年批准其上市，用于治疗艾滋病(HIV感染)^[1-4]，2008年又批准其用于治疗慢性乙型肝炎(HBV感染)^[5-7]。本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯，是一种应用于两岁以上儿童以及成人的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。作为全球第一个用于艾滋病治疗的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，替诺福韦通过阻断涉及HIV复制的逆转录酶，从而抑制病毒复制^{[6, 8]}。 基于替诺福韦的临床有效性和安全性，富马酸替诺福韦二吡呋酯具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点，特别是对HIV合并HBV 感染患者具有较好的临床应用前景^{[7, 9]}。富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的前药，因为替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此要进行酯化、成盐为富马酸替诺福韦二吡呋酯，后者具有水溶性，可快速吸收并在体内代谢降解成替诺福韦，从而发挥抗病毒作用^[10]。

该药的原研制企业在专利USP5935946中公开了一条富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成路线^{[11, 12]}，该路线以(S)-缩水甘油为起始原料，再经催化氢化、成环与偶联反应得到富马酸替诺福韦二吡呋酯合成中的关键中间体(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基-2-醇(5)。该线路第一步用到催化氢化反应，大生产中存在着不安全因素；第二步用到对湿气敏感的乙醇钠，同时用精馏法纯化该中间体，生产条件要求高；而第三步反应温度较高，反应时间很长，导致这条路线能耗很大，生产成本很高^[13-16]。

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