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摘 要

齐墩果酸是一种五环三萜类化合物，它广泛存在于人参、甘草、女贞子等植物中，具有保肝、抗癌、抗糖尿病等药理作用。齐墩果酸的药理作用虽然比较多，但是由于自身原因，无法达到临床应用的标准，因此需通过改变其分子结构，改善其在人体中药代动力学，同时改善其毒副作用，从而使其更好的应用于疾病的治疗。

本文主要是研究齐墩果酸的衍生物3-O-D-全苯甲酰化葡萄糖-齐墩果酸乙酯的一种制备方法，本文主要是以齐墩果酸和葡萄糖为起始化合物，先制得糖基供体和糖基受体，再在TMSOTf（三氟甲磺酸三甲基硅醇酯）催化下使糖基供体于糖基受体结合，更好的制得目标产物3-O-[2,3,4,6-四苯甲酰基葡萄糖]-齐墩果酸乙酯。

关键词：齐墩果酸 构效关系 药理作用 衍生物

Abstract

Oleanolic acid is a pentacyclic triterpene compound, which widely exists in plants such as ginseng, glycyrrhiza, fructus ligustri lucidi , it possess pharmacological effects that protect liver, against cancer and , anti diabetes . Oleanolic acid have pharmacyol -ogical effects, although more, but for it's own reasons, it could not reached the standa -rd of clinical application directly. Changing its molecular structure, therefore, can improve the traditional Chinese medicine generation of dynamics in the human body, at the same time to reduce its side effects, making it better applied to the treatment of diseases.

This article mainly is study a kind of preparation method of oleanolic acid derivatives 3-O-D-benzoyl glucose-Ethyl oleanolate. This article select oleanolic acid and glucose as starting compounds to make Glycosyl donors and glycosyl acceptors. Then , with the catalysis of TMSOTf（trifluoromethanesulfonic acid 2-( trimethylsilyl) acetic acid）,Glycosyl donors and glycosyl acceptors combine ,to better make the target product 3-O-[2,3,4,6- four benzoyl glucose] - oleanolic acid ethyl ester

Key Words:Oleanolic acid; Structure-activity relationship; Pharmacological effects;

derivatives

目录

摘要 I

Abstract II

一、文献综述 1

1.1、研究背景 1

1.2研究目的和意义 4

1.3研究方法 5

二、实验材料和方法 6

2.1实验试剂 6

2.2实验仪器 7

2.3实验方法的建立 7

2.3.1糖基受体合成 7

2.3.2 糖基供体合成 8

2.3.3糖基供体和糖基受体的反应 8

2.4实验方法 9

2.4.1 全苯甲酰化葡萄糖的制备 9

2.4.2 2,3,4,6-四-O-苯甲酰基葡萄糖的制备 11

2.4.3 2,3,4,6-四-O-苯甲酰化葡萄糖三氯乙酰亚胺酯的制备 12

2.4.4 3-O-[2,3,4,6-四苯甲酰基葡萄糖]-齐墩果酸乙酯的制备 13

2.5小结 13

三、结论与展望 14

3.1结论 14

3.2展望 14

参考文献 16

致谢 19

一、文献综述

1.1、研究背景

齐墩果酸(Oleanolic acid, OA)又叫做庆四素^[1]。在自然界中分布广泛, 齐墩果酸通常以游离状态或结合成苷的形式存在于植物中，据不完全统计,齐墩果酸广泛分布于大约60个科190种植物中，如女贞子、齐墩果、青叶胆、丁香、大籽薛胆等植物中^[2]。高纯度的齐墩果酸是白色的针状形晶体，难溶于水，可溶于乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂中，熔点在308—310℃。齐墩果酸的分子式为C₃₀H₄₈O₃，结构式如图

齐墩果酸属于齐墩果烷型五环三萜类化合物^[3]，它的结构比较复杂，人工合成是比较困难，并且步骤比较多复杂，综合收率也不高。目前齐墩果酸的获得主要是通过从植物提取。我国传统的从植物中提取齐墩果酸的工艺主要有：（1）用醇提取，然后用酸碱溶液进行处理的方法；（2）微生物发酵，对发酵产物用酸碱处理的方法；（3）用酸醇提取，最后用碱、氯仿处理的方法^[4]。从这些工艺提取的方法中可以看出，这些方法的共同特点是溶剂消耗量大，并且对齐墩果酸的选择性也不是很高，且所用的溶剂一般都是污染比较严重的，因此发展出一些新的工艺提取方法是非常必要的，从文献查阅了解到，目前新的工艺提取流程有：超临界流体萃取法、大孔树脂吸附法、半仿生提取法等。虽然提取方法有所改进，但现在仍需寻找到更好的方法提取齐墩果酸^[5]，使其能够更好更多的从植物中提取出来，这将更有利于齐墩果酸及其衍生物的研究。

齐墩果酸药理活性广泛，副作用小，且毒性低，具有保肝、降糖、抗癌、抗菌、抗HIV、抗肿瘤、抗溃疡、消炎、增强免疫、抑制血小板聚集、抗氧化和利尿、治疗骨质疏松症等广泛的药理作用和生物活性^[6]。以下简要介绍齐墩果酸的几种药理作用：a保肝，对于急慢性肝炎的辅助治疗齐墩果酸已用于临床应用，根据文献记载的实验研究结果表明，齐墩果酸可以较好的保护因四氯化碳而导致的大鼠肝脏损伤^[7]，研究表明，用齐墩果酸对损伤的肝脏进行处理，结果发现处理后的肝脏血清中的丙氨酸转氨酶、脂质过氧化酶和乳酸脱氢酶的活性受到明显的抑制，血清中的谷丙转氨酶含量明显降低，数量减少，使得肝细胞的坏死量减少，同时肝组织的炎症反应和纤维化情况也得到了适当的抑制作用^[8]。通过多方面的研究发现，齐墩果酸对肝脏进行保护有着多方面的作用^[9]，它能够通过促进肝细胞的再生和其他途径保护肝脏；b抗糖尿病，研究发现，齐墩果酸能够抑制α-葡萄糖苷酶的活性,这种酶存在于小肠上段中的，通过这种途径，使小肠中的双糖和寡糖水解生成葡萄糖的时间延长, 因此可以减少小肠对葡萄糖的吸收，另外齐墩果酸还可通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的活性，使胰岛组织对胰岛素的敏感度增加^[10]，胰岛素分泌相对增加，血液中葡萄糖的含量降低。此外齐墩果酸还可以通过作用于糖原磷酸化酶等酶的活性，促进葡萄糖合成糖原从而降低血糖浓度，多方面的研究表明，齐墩果酸可以通过多种途径降低血液中葡萄糖的浓度，从而达到降低血糖，治疗糖尿病；c抗癌，齐墩果酸及其衍生物是一种较好的抗癌药物^[11]，齐墩果酸的抗肿瘤机制有多种可能，其中一种可能是它能够抑制诱导型NO合成酶、络氨酸激酶、基质金属蛋白酶-9及DNA的复制等作用^[12]，因此它可以作用于肿瘤发生的不同阶段，不但能够抑制诱癌剂引发的炎症反应，抑制癌症基因的表达，还能诱导肿瘤细胞凋亡及分化等作用，通过多种形式抑制肿瘤的形成^[13]。研究发现，齐墩果酸具有抑制人细胞DNA连接酶I的作用，它是一种天然的DNA连接酶抑制剂，齐墩果酸能够改变DNA连接酶I的结构，从而破坏其活性部位，使其丧失活性，达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。同时齐墩果酸还能有效地抑制血管中肿瘤细胞的转移和侵害^[14]，减少造血组织因辐射造成的损伤。虽然齐墩果酸的抗肿瘤活性较好，但仍有着一定的毒副作用，活性低等问题，因此要想获得更好的抗肿瘤药物，对齐墩果酸还需进一步研究，希望能研制出抗肿瘤作用好且毒副作用小的齐墩果酸衍生物；d抗HIV，齐墩果酸的抗HIV活性是通过抑制HIV-1蛋白酶的活性，来抑制HIV-1在细胞内的复制^[15]，通过多方面的研究发现，齐墩果酸不但能抑制HIV-1在人T淋巴细胞中复制，还能够抑制未感染的人T淋巴细胞的生长；e抗炎，研究发现齐墩果酸对某些炎症有一定的抑制作用，如佛波酯引起的皮炎、二肽基肽酶引起的耳肿胀、缓激肽引起的爪水肿等^[16]，齐墩果酸的抗炎机制比较复杂，可能是通过抑制COX的活性,抑制前列腺素的生成，达到抗炎的作用^[17]。

关于齐墩果酸的药理作用还有很多，目前人们已了解到了其中的一部分药理作用，但目前还不全面，而且由于齐墩果酸药理活性较弱，药代动力学的指标并没有达到临床应用所需要的标准，水溶性又差等缺点，这些缺点限制了齐墩果酸在临床上的应用^[18]。齐墩果酸的这些缺陷主要是其分子结构的影响，改变其分子结构，或在分子结构上加上一部分能改变其水溶性等缺点的基团，改变齐墩果酸的这些缺陷，研制出其衍生物或许能更好的用与临床应用。通过多方面的研究发现，齐墩果酸是一种非常优良的先导化合物，对齐墩果酸的结构进行修饰，能够改变齐墩果酸的某些缺点，进而改善齐墩果酸在人体中的药代动力学,因此广大从事研究的工作者们把齐墩果酸作为先导化合物，通过多种研究手段，如将其酯化、酰化、水解等，通过这些化学反应对其进行结构修饰，获得多种齐墩果酸的衍生物，这些衍生物有些物质有着较好的药理药效特点。

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