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文献翻译

发现2 -（2-氯苯基）- 3—（4-氯苯基）－7－（2,2-difluoropropyl）- 6—dihydro-2h-pyrazolo [ 3,4-f ] [1,4] oxazepin-8—（5H）一（pf-514273）双环基大麻素受体-1beta;-内酰胺治疗肥胖的拮抗剂

罗伯特L. Dow菲利普A.卡皮诺约翰R哈德科克，肖恩C.black，菲利普Iredale，保罗dasilva怡史提芬·R·施耐德，厄内斯特S. paight，戴维A.格里菲思，丹尼斯。史葛丽贝卡。奥康纳和查迪。

内分泌疾病和心血管metabolic学院，，neuroscience，药品安全，辉瑞全球研究和康涅狄格州Groton，发表06340 2009年2月28日。

摘要：我们报告的设计、合成和构效新的二环内酰胺关系基础的大麻素1型（CB 1）受体拮抗剂。这些系列的成员是强有力的，有选择性的拮抗剂在体外/体内药效模型的拮抗作用和在食物摄入量的啮齿类动物模型中表现出强大的口服活性。这些努力导致19d的鉴定，已被先进的人类体重管理的临床试验。

内源性大麻素系统，特别是大麻1型受体，在能量中起着举足轻重的作用稳态[1-3]，ECS的刺激促进食品摄入和能量存储和可长期过度在肥胖者。[4-7]相反的CB 1受体阻断剂减少食物的摄入量，增加能量消耗，导致减少身体重量。[8-11]

CB1受体拮抗剂可有效治疗代谢性疾病的管理，如肥胖。希望CB1受体拮抗剂可能为管理层提供有效的治疗选择代谢性疾病，如肥胖。不幸的是，几个可转CB1受体反兴奋剂/拮抗剂被撤回，从临床发展包括二芳基吡唑莉蒙娜—班特 1（SR141716A）和无环酰胺taranabant [13] 2（mk-0364）（图1）。

我们小组最近发现了一系列强有力的吡唑并嘧啶酮基（如3）CB 1受体拮抗剂。[14]该系列的成员拥有强大的可转CB1在体外和体内对抗，阻碍了他们的进一步发展。这些包括受损的吸收（溶解度）为该系列的某些成员和更为重要的是在临床前安全模型上有一个很小的治疗指数（TI）（见后）。在一个数量临床前安全性研究的基础上，这方面的影响力和较小的Ti似乎是一个与pyrazolopyrimi相关类的效果—dinone核心结构。在这里，我们描述的努力去克服这些问题，导致识别（pf-514273 19D）这已经被先进的人体临床试验的重量管理层。

在体外培养的双环结构，如3，极具前景的基础上，后续的努力主要集中在改善溶解性能 。提高溶解度的主要方针将这些系统的双环核心平面进行中断处理。 我们认为，融合的六/七元内酰胺 系统如4和5将有可能 改进口服生物利用度，相对的吡唑并嘧啶酮核心，通过晶体包装势力破坏。 此外，希望这一重大改变的核心 化学型3将承受更大的临床前安全性检测。 同时保留一个可取的CB1拮抗剂配置文件。

与低能量构象覆盖相比，更好的重叠的与1侧链相连的内酰胺氮取代基（R） 被预测，他们认为4与 区域异构体的内酰胺5相互关联。然而，我们实验室以往的N-酰化的研究结果 （未出版）已然透露体外微核阳性 与此化学相关。毫不奇怪，从4系列得到的最初的分析也被发现具有这种遗传毒性。这个发现使我们着力研究区域异构体beta;-内酰胺类抗生素5。

六元内酰胺5系列化合物的合成的详细的计划在方案1中。化合物6是确认通过斯蒂尔化能够变为7。水解、酰胺化得到酰胺9。氢化烯烃转化为羟基甲磺酸盐类11的反应是

通过分子内烷基化反应，采用锂双（三甲基硅基）酰胺酰胺12。胺基双环13是减少氢化锂铝用量反应得到的（图2）。

图1。1、2的结构，和双环吡唑。

方案2：从已知的beta;-酮酸酯14中，我们了解到内酰胺的醚 19a-e，的制备的细节 。插乳到2氯苯胺中生成重氮化合物， 在温和条件下溴化、环合得到 3-羟基吡唑17。18酰胺的形成需要N-十二烷基乙醇胺，随后光延反应环化了醚基 酰胺19a-e。

N-烷基取代基为六元双环内酰胺核心（12b-e）提供单一的数字纳摩尔CB 1受体拮抗剂（表1）。水平相当功能性CB 1受体拮抗剂（GTPgamma;[ 32 ]，CP-5594 用作激动剂），以及高水平的选择性与2型受体结合。掺入环烷基（12F）或杂原子（12g）作为内酰胺取代基， 在CB1的例子中有消极影响，大大降低了与2受体的选择性。

这些早期的研究结果证实，二环内酰胺可以作为一个核心，取代吡唑并嘧啶酮。 而beta;-内酰胺类抗生素12一般遵循那些吡唑并嘧啶酮系列的观察结果，唯一 的例外是翻译后成立的 含氟取代基（12h-i）。在这种情况下 三氟吡唑并嘧啶酮系列化合物的掺入 或2,2-difluoropropyl群体提供gt; 10倍的改善结果。在CB1结合亲和力相对亲的亲烷基取代基。 然而，对beta;-内酰胺类系列化合物的修改产生亲和力或功能性的显著改善响应。虽然 这两个系列的设计的预测轨迹差异是微妙的，但显然是有对某些对的结合亲和力显著影响化合物。这些结果是一致的，而约束在1受体空间附近的这些系列N-（例如，12F=24 nm），这与相当广泛的取代基的取代基的对比向量占用的酰胺功能的1。这个想法是进一步支持的发现，消除了在平面内通过减少取代投影 胺（13）显着降低结合亲和力，但同时生产的一个基本中心也可以对这一结果的损失作出贡献。

化合物12 被选为分析化合物的疗效和体外培养的临床前的安全模型。制药公司对大鼠的药代动力学分析显示出其具有良好的作用（1 毫克/千克，5毫克/千克，99%，吨，1/2） 3.6小时）2.6升/千克）。正如预期的结构，这种化合物通过被动扩散渗透大脑，并没有被排除在活动运输过程中，实现了总脑血浆比3.2的稳态 （绑定比：1）。中央介导的CB1功能性拮抗作用在 药理学方面证实了，在1毫克/公斤剂量的化合物12的SC 作用下，四大麻素受体激动剂完全逆转（CP-55，940）介导的行为（自发活动，低温，镇痛，和木僵）。化合物12表现出剂量依赖性的抑制食欲的活动模型， 啮齿类动物的食物摄入量和能量消耗增加了脂肪氧化。

吡唑并嘧啶酮类似物3和极其类似的大量的不良行为在早期大鼠的安全性研究的临床疗效方面有着重要影响。从这些化合物3的研究中， 最多10倍的钛（基于血浆浓度）是被投入这类化合物的实验研究。大量的受体分析还不能确定任何特定的药理学终点 ，这些药理学终点可能与这些行为的副作用相关联。相比之下，化合物12的效能研究以及相关类似物的出现没有观察到类似于化合物3研究的毒副作用。在4天实验中对化合物进行评估，大鼠体内耐受性试验揭示了该化合物具有相对平稳的安全性。基于 等离子体的暴光，据估计，化合物12具有40到200倍范围内的钛，是一种对吡唑并嘧啶酮类化合物进行相关的改进的产品。

对于二环内酰胺顺序的期望 将有助于化合物3中的吡唑的平面性质的破坏性研究（MP=225°C），结晶化合物12有一个相对较低的熔点（103°）。而化合物12在水中的溶解度也很低（0.2micro;克/毫升），晶体材料在大鼠体内的口服生物利用度高达50毫克/千克（在50%的大鼠体内，口服生物利用度高达500毫克/千克）。比预期生物利用度高， 化合物12 在水溶液中的溶解度的实验测定 ，表明化合物12 在肠道内具有增溶作用。通过对复制混合胶束（牛磺胆酸钠/磷脂酰胆碱盐）在水中的溶解度测量，我们发现肠道能对化合物12，增加近100倍的溶解度（18.5micro;克/毫升）。

化合物3的平面性质中断的假设对增高安全性具有不可推卸的影响，并且对改进化合物12极其一系列类似物的物理性能的研究能使我们对七元内酰胺5（x=O）的设计具有参考性。这些醚基内酰胺结构被假设为具有改进增加极性表面积这一物理性质的能力并且 六元内酰胺系列的晶体堆积力具有更大的分解力。另外，从模拟结构的研究 表明（晶体结构的确认，见图3），酰胺基向量的七元内酰胺被预计是接近化合物1的酰胺功能 ，我们允许内酰胺取代基之间的相互作用与化合物1的结合结构域相同，不同于化合物12，之前的研究已经假设化合物1和CB1的Lys192受体的羰基之间的氢键是化合物1的一个显著的结合亲和力的组成部分。化合物12和化合物19的内酰胺羰基氧的给定方向，相对于化合物1来说 ，角度为120度，前者的羰基功能与CB 1的Lys192受体具有相互作用是不可能的。

表2表明一套 醚基酰胺核心组的可转换药理学概况 。扩大的环类似物19a-e有CB 1的亲和力，相当于六元环beta;-内酰胺类和化合物3。化合物12和化合物19之间的平行结构

表明它们各自的内酰胺取代基占据类似的CB1受体所占据的空间。

在体外生化特征的基础下，化合物19D 被选定作进一步评估。大鼠的药代动力学分析

显示了良好的研究资料（1毫克/千克，5毫克/千克宝，F=42%， 2 / 3.5 1小时，Vss=2.6升/千克）。类似于化合物12i，这醚基通过被动扩散 同源穿透大脑，并且在 主动运输过程中没有发生排除反应，达到稳态的大脑总血浆的血浆比率为3.1比（绑定比=1）。化合物 19d能彻底扭转CB 1受体激动剂介导的影响（CP-55，940），诱导的注射剂量1 毫克/公斤的大鼠。在化合物CB1的体内拮抗作用的确认的基础上，化合物19d在饲喂两种模型被评价行为效果。一个快速诱导大鼠投喂模式的急性分析表明，在2小时的试验期间摄入的食物的产生剂量反应性地减少（投喂2小时测量 ）。一个口服剂量（甲基纤维素）1毫克/公斤的化合物19d产生 40 -11%减少食物摄入量，同时积极控制在3毫克/千克下 43 -9%，对饮食诱导的肥胖小鼠在7天时间内对其增加口服药物的用量，在1毫克/千克的服用剂量下，化合物19d，相对于控制组（21%，3毫克/千克），减少食物摄入量的总和为23%。在重量增益为5.9 -0.8%的情况下，使用1毫克/千克的剂量超过7天，小鼠体重在统计学意义上显著减少，这个结果可比1--3毫克/千克剂量下生产5.2 -0.8%增量。

没有对服用化合物19d的大鼠在4天时间内进行安全评价的临床体征或组织学变化进行观察,这4天内，让大鼠（3/sex)/dose)口服口服剂量为5，50，和500毫克/千克的化合物19d。本研究的药代动力学分析显示血浆内的药物含量为50毫克/千克和51至74%范围的晶体材料（甲基纤维素）的口服生物利用度具有良好的剂量比例 。在最高剂量为500毫克/千克下，男女的平均血浆值AUC＞170毫克·H／ml。这些结合血浆中所需浓度的结果在采食量的研究提供了一个在大鼠体内至少200的安全钛。进一步详细的疗效，药代动力学，和化合物19d的安全性将是未来研究的主题。

总之，我们已经发现了一系列新的双环beta;-内酰胺类抗生素是有效的，选择性的CB 1受体拮抗剂通过破坏晶体堆积力提高溶解度，在喂养行为模型中，相对于化合物3，其口服疗效提高了。此外，这些研究显示基本上相对于初始化合物 3，其安全性得到了改善 。在其药理、药代动力学和早期安全性的基础上，化合物19d在体重管理方面进行人体临床研究。

确认：我们感谢罗伯特天，达林达彻，丹妮丝高特雷尤，杰夫瑞利萨诺，马克，黎明凯利—沙利文、安得烈和凯伦沃德斯威克，对本研究作出的贡献。

支持信息：实验细节，X射线晶体数据和元素分析结果。这种材料可免费通过互联网在http://pubs.acs.org查阅

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