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外文翻译

利用Arylnitromethane和均相布朗斯特酸-碱催化剂回收的间歇流Aza-Henry反应的发展

◆小分子的设计与开发，礼来公司，印第安纳波利斯，印第安娜46285，美国

◆范德比尔特研究所的化学和化学生物学，范德堡大学，纳什维尔，田纳西州37235，美国文摘

Aza-Henry反应存在空间立体选择性，在Arylnitromethane和Boc-protected芳基醛亚胺两个基团之间发生反应，使用均相布朗斯特酸-碱催化剂回收进行转化，此过程为批量处理格式自动间歇流过程。这项研究表明一种新型的间歇流动设置的优点：产物结晶和缓慢的试剂加入，标准的连续设备不适合这样的方法，比如：塞流式反应器（PFR）或连续搅拌釜式反应器（CSTR）。这一方法的显著优势是使有机催化的对映选择性反应中产品分离简单化，包括催化剂的回收，在反应器中保持较高的催化剂浓度，从而提高了过程的强度。一个连续的系统，确保有效地提供物质高生产量，使用自动化系统，同时保持高选择性，从而保证硝基烷烃安全使用和催化剂用量最小化。

简介

制备高需求的含氮小分子仍然用制药工业中的通用方法，促进新反应的发现和现有方法的改进。虽然无手性中心的杂环化合物药物可以有效的治疗（如酪氨酸激酶抑制剂），更复杂的相互作用的选择性破坏（例如，minus;蛋白相互作用的蛋白随着分子空间的扩展和剪裁，导致了分子空间的增加，导致了含有多个手性中心的复杂结构的候选药物。手性助剂，动力学拆分，加氢方法是行之有效的，在工业环境中，继续被成功地应用于大尺度制剂的原料药。然而，越来越复杂的目标驱动的发明和发展的方法以外的传统范式，和新的方法必须回答新的挑战，因为他们出现。近年来，康特髓过氧化物酶-当代酶的方法已经上升到满足这一需求。这些工具提供的潜力，以解决大量生产的材料，但仍发现发展障碍，同时工程具有高特异性和反应性。

仅仅在过去的十年间，有机催化领域取得了重大进展，特别是在传统占主导地位的用金属催化的反应。因此，变革性的技术，提供了功能密集阵列的中间体和高水平的非对映选择性和对映选择性。这些方法也可以直接访问以前无法使用的手性分子的鲁棒性和易于处理的催化剂，提供廉价且无金属污染检查。但是，能将这些方法应用到一个过程化学环境中是缓慢的，只有少数应用催化剂都有文献报道（主要是金鸡纳生物碱，脯氨酸，和手性胺催化剂）。这种情况的分析得出一个结论，在工业规模的不对称程序成功实施需要找到一个合适的答案的面临几个重大的挑战。一般高载荷催化剂(5minus;10%)被认为是缺乏吸引力，特别是与金属相比minus;介导加氢催化剂方法，其分钟内催化用量条件是非常有效的(S/Cge;1000minus;4000)。在催化剂的选择过程中，考虑高载荷、经济性的约束条件起着重要作用。反应速率慢（通常约24h）维持低温条件在反应周期中必然会显著减低过程强度和增加操作成本，这是进一步放大时需要专用设备。最后，有机小分子催化剂需要有效地分离有机反应产物不使用色谱法。在第一份报告使用Bis(脒)(BAM)有机催化aza-Henry反应由原来的间歇反应转化为一个连续的过程。这种改变的优点在于保持高选择性和收率,同时加强反应过程。

有机工艺研究与开发

方案1。一批Aza-Henry反应的初始参数，针对一个可行的中间（minus;）- nutlin 3

制药公司已经接受了连续的技术，从全自动过程效益和连续分析的数据流，使用专用的、廉价的设备在SC啤酒minus;往往需要更长的运行时间。这些方法也很容易与大多数的质量和绿色化学原则的最高标准的美国食品药品管理局和美国环保局推荐的。通过不依赖过程量身定制的基础设施和更灵活的连续生产设备，化学家可以从短优化活动效益，改进和简化的合成策略新的API所需的量，及时交货，降低风险和成本与原料药的开发和生产有关的。

硝基使用已发展近几年来由于欣赏，并更好的理解、对硝基功能组和其表现为一个蒙面胺的化学能力。为aza-Henry反应提供了一个碳-碳键的形成途径minus;VIC胺保护形式的立体结构。此外，由于Shibasaki和 Jorgenson早期贡献这一反应的问题的解决方法相关数据激增。我们的兴趣是驱动部分由环氮杂Henry反应超出简单的脂肪族硝基烷烃的需要。其中一个芳基硝基甲烷是亚胺,直到2011年取得了有限的成功。这些发现被用于创建的关键中间体分子复杂性也被证明是主管杂环药效团的先兆。在手性双质子酸盐的焦点（脒）配体产生收集的有机催化的方法能够产生高功能和enantioenriched二建筑集团KS，都比较有利的传统金属minus;方法。专注于手性的质子酸盐bis(脒)配体产生了一批有机催化方法能产生高度功能化和非对映体的二胺的构建,所有比较顺利地和传统金属minus;基础方法。

我们最初的目标是将手性氮杂-亨利反应从批处理格式连续条件为了加快大规模生产二胺构建块。一个不溶性产物的形成往往是在杂环形成情况。这提供了一个独特的机会,几个反应与分离/纯化发展。然而,由于不溶性的产品,一个典型的平推流反应器(再生)是不合适的,因为堵塞,堵塞由于固体的形成。有固体沉淀的非均相反应能在更适合处理固体的流动的连续搅拌釜式反应器（CSTR）中运行。例如在混合悬浮混合产物去除反应结晶（MSMPR）结晶器是处理这类过程的物理合理的选择。除结晶器（MSMPR）已经被用于抗溶剂的冷却、反应或结晶。

目的是使用连续反应结晶aza-Henry反应的平台。然而，由于慢反应动力学，对亚胺全转换的需要，对亚胺硝基烷烃控制的欲望，一个真正的连续MSMPR不是最好的设备这一反应的选择。因此，一个自动化的间歇搅拌釜式反应器被选中。自动间歇流是一种连续流动的过程。这些操作条件下，氮杂亨利产品连续结晶从反应混合物和间歇过滤而溶解的催化剂是回到母亲白酒类考虑到反应器。间歇分离和催化剂的回收，应达到正式的低催化剂负载量，并在反应器中实现高的催化剂浓度。因此，一个单一的经营单位有效地履行一个三目标（功能）：促进更快的有机催化反应，结晶产品，分离回收阶段的催化剂。与硝基化合物、硝基烷烃相对充分的感知，他们是危险和不安全的材料。这一提案合并有机催化和连续处理提供了一个机会，创造一种利用硝基烷烃在安全控制系统（可靠）的方法。批Aza-Henry化学。初始规模为不对称Aza-Henry条件首先制定安全的生物测试的必要材料的一个显着的吞吐量。

方案1：原程序的细化，以90%的产率和高选择性的提供所需的加合物4。在这些研究中我们发现，要实现稳定的enantioselecti -维生素E对规模较大，有利于增加亚胺1慢2和3硝基甲苯在催化剂minus;20°这协议的混合是有效的和可重复性，产生beta;—氨基硝基烷烃4十克规模（23.1克）。

然而，经过深思熟虑的分析，我们得出结论，为进一步发展和扩大，几个问题需要额外的关注：

1、安全：低分子量可以高能量的硝基化合物，但官能化衍生物的危害主要是自发的。

2、脂肪族硝基烷烃的制备：合成大型硝基烷烃的一般方法是有限的。

3、生产力（摩尔产品/小时）：有机催化aza-Henry反应批需要较长的反应时间（sim;24 h），减少了30minus;40分钟的订货周期为TR的机会这些过程为自动间歇流格式的ID。

4、经济：低温条件下实现最高的选择性，导致产品的产量降低，更大的费用。批催化剂用量0.5minus;1%是可以接受的，但额外的催化剂经济循环是理想的催化剂。

反应器系统的设计与专业翻译Aza-Henry过程间歇流格式驱动循环。连续反应器的两个主要类型的塞流反应器（PFRS）和反对连续搅拌罐（釜）。这些真正的连续反应器类型没有一个适合的aza-Henry反应有针对性的在这里。产品沉淀反应过程中一般不能处理PFRS固体流由于堵在管内，堵塞管道，或微通道。二PFRS通常有铝l-at-once计量加入试剂PFR的入口，而Aza-Henry化学性能最优控制的另外的硝基亚胺。可以模仿的控制除了在PFR长度多点注射亚胺，但这需要额外的给水泵和流量计。连续搅拌釜式反应器更适合她异构反应固体因为搅拌系统使固体悬浮在搅拌槽。此应用程序的一个简单的CSTR的主要局限性是（1）很长的停留时间是需要在一个单一的CSTR反应器实现的亚胺全转换，和（2）亚胺T控制之外在CSTR O氢键是不可能的，因为这两个试剂加在一起（coaddition）和反应器运行结束时的反应条件。虽然限制可以通过火车总在系列克服，和喂养的亚胺部分进入个人总，这增加了复杂性，还需要一个相当长的二总停留时间比间歇或PFR实现全面转换。停留时间的间歇，PFR，CSTR串联CSTRs数学比较，并在信息提供支持。该反应器的设计挑战的回答是一个间歇流器。这是一个自动化的重复批次，总周转时间为40分钟。进料泵送料浆到过滤器，过滤，并回收所需的馏分的滤液回的反应器是完全自动化和重复。

方案2。大量的亚胺合成。

方案3。硝基烷的合成。

亚胺和产品从加工成固体提出下一步产品的泥水分离。相比一个PFR，间歇流反应器更适合于固体的流动。相比一个CSTR，间歇流反应器在P更短的反应时间达到相同的转换阳性反应，因此反应器体积更小。此外，它可以完成所有的，除了一个或多个饲料，添加一个或多个饲料，或共同添加的任何订单此外，这取决于提供了一个较高的收益率和/或最大限度地减少关键杂质。

这种反应过程类似于一个真正的连续过程。连续处理使较小的反应器体积，也有利于综合回收。较高的回收率，整体催化剂用量的降低。反应器约36倍小于一公斤/周吞吐量的间歇式反应器中，假设1天开始启动一个典型的间歇过程的周期时间。本设计的总体逻辑，以及自动间歇流器的其他好处。其他研究人员已经采取的间歇流动的方法。在亚当斯的作品中，间歇流称为半连续操作。亚当斯描述了它是一个强迫循环过程，在这过程中没有稳定的状态。他解释说，有可能实现多个分离步骤和高反应转换使用较少的船只在一个真正的连续运行的。从质子溶剂结晶（水、醇）。该协议以100克的规模制备砜；然而，这种积极研究改进。消除回流砜8在无水THF进行3 h与过量的碳酸钾和硫酸钠。在反应结束时，将盐过滤，并去除NT提供亚胺1这是用于下一步的净化。醛含量在1minus;2%在原材料持续观察。尝试应用更严格的条件，广泛干燥的溶剂和惰性气氛中没有进一步降低醛的量。既然我们已经发现残余醛不影响等产量或选择性的氮杂-循环序列的Henry反应，初始条件进行的自动间歇流材料的规模经营。

之前我们已经利用两种不同的方法来构建起始-（nitromethyl）苯。第一种方法需要一个激进的对氯甲苯为溴化制备相应的积水的溴化苄随后用硝基溴后续替代，一种方法通常被称为分子的过程。检查与间苯三酚提高产量将亚硝酸盐（由O-）酒精。由此产生的原油混合物可以通过柱色谱法纯化提供nitroalka在33%个步骤中含有2%的对应的醛，在2个步骤中的。另一种方法，6是很容易转化为醛肟9近定量产量再氧化与MCPBA来产生所需的硝基烷烃2（方案3）。最近，我们已经表明，该程序是高度灵活的，可以适用于各种各样的基板上的小规模。然而，在放大这一过程的收益率暴跌，需要广泛的色谱纯化，和过量的间氯过苯甲酸引发安全担忧。一个替代性氧化剂被认为是为了在更大的规模生产的硝基烷烃。基于文献的先例，我们尝试使用过氧乙酸溶液相同的反应。在比较与MCPBA氧化这些条件都表现出了更好的反应谱与减少反应时间，减少副产物的形成和一个简单的纯化方案。

有机工艺研究与开发

方案4:催化剂的合成

反应混合物高不可攀，和反应放热曲线是一个问题。粗反应混合物进行色谱纯化后的结晶从正庚烷/乙酸乙酯的混合物为白色低熔点针41minus;44%产量为硝基烷烃2。这条路线是适合50克规模，并提供了一个适当的吞吐量的材料自动间歇流试验。这种方法是次优的，并进一步发展的安全可靠的协议继续。

一硝基烷烃2、肟9初步安全性评价，和Aza-Henry产品4进行。所有化合物均表现出复杂的分解行为和分解能量＞350差示扫描量热法（DSC）使用吉田的相关数据没有表明这些化合物被震动或爆炸传播（见进一步详细的信息支持苦恼）。然而，这样的分析也表明，硝基烷烃2特征是边缘；因此，该化合物的一个更详细的评估将是有益的，特别是在进一步的关键二放大。

根据先前报道的方法制备的催化剂3。23,31几个小的修改以提高产量和材料的整体吞吐量（方案4）。在梳理合成2,4-dichloro-8 - methoxyquinoline 12，反应混合物的稀释倍产量提高喹啉。布赫瓦尔德minus;Hartwig胺化用碳酸钾代替D叔丁醇钠导致的clquinbam产量增加10%。最后，吡咯烷芳香亲核取代较轻的微波条件下执行。原程序需要180°C为30分钟，并提供48%的产品。钼此外，广泛的色谱分离纯化分离出纯物质的需要。通过降低反应温度为110°C的主要副产物的形成受到抑制，3.5 h后8（MEO）- PBAM催化剂3生成的主要产物。研磨苯/正己烷81%提供产量为浅棕色固体催化剂。

一种自动模式下运行的简化模型。虽然提高的选择性不是项目的主要目标，保持水平的选择性，等于批反应是至关重要的。THE初始参数（浓度、温度、催化剂选择加载，亚胺加模式）是基于以前的工作。在这种级别的优化的主要目标是实现强化过程中的阳离子。

我们的优化选取8（MEO）PBAM催化剂3主要基于两点原因：

1. 访问：催化剂可以很容易地制备在一个大的规模，在三个步骤。
2. 过程强化：8（MEO）PBAM具有最高的反应速率和保持合理的立体选择性，实现集约化的过程。

自本Aza-Henry系统直接动力学研究是复杂的固体产物的沉淀反应过程中的一个短暂的画面，不同反应时间和催化剂YST的负荷了。研究发现，反应时间可以从24缩短至4小时，催化剂载量减少到0.5%，而不损失产率或选择性。0.1%催化剂和反应时间为4 h的尝试提供的aza-Henry产品收益率非常低，和未反应的亚胺在反应混合物中观察。

硝基烷烃和反应溶液浓度的过激行为进行评价。

实验通常是与稍过量的硝基烷烃进行（1.2minus;1.5当量在0.

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