英语原文共 6 页，剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

最近研究认为年龄和疾病的短期记忆和学习障碍可能与解剖学意义上的大脑的基底前脑和海马内嗅区神经递质特定神经元上的损失或退化有关。长期或近期记忆的缺失，现在被公认为是 老龄化（良性健忘）， 老年痴呆症，原发性退行性痴呆 （阿尔茨海默病）不可避免的表现.

由于平均寿命的不断上升和需要适当医疗照顾老年人数量的持续增加 。今天治疗认知障碍的有效药物的发展是一个真实的和紧迫的问题。许多综合性 和有用的评论已经写在文章里了，并且 几种治疗认知障碍的药物的药效已被报道。 然而，客观真实的好处却很少被证明。 因为这个原因，市场中大多数药物的疗效都被质疑。

因此改善认知功能的新药的研究正在进行，一个相对较新的类 化合物，即益智药，已被开发。通过观察大量的吡拉西坦（L）的行为标准，我们发现这种新药对学习和记忆的提高有显著效果。这就是这类药物的原型。被定义为益智药的主要特征是学习能力的提高以及对损害他们的学习行为的抵抗，（2）大脑一般抵抗力的增强和特定的物理损伤的抵抗3）补品皮层控制机制药效的增加。

益智药分子水平的作用机制还没被完全定义，但是，最近研究发现益智药的药理作用可能涉及胆碱能神经网络的功能性活动 事实上，我们已经证明， 乙酰胆碱缺乏在 阿尔茨海默病的病因中扮演着重要作用，而且，酰胺吡咯烷酮 也被证明增加ATP／ADP比，这暗示 着在大脑中直接代谢作用，而奥拉西坦， 循环GABOB（gamma;-氨基-beta;-羟基丁酸;） 模拟情况，以及在较小程度上的吡拉西坦，声称可以刺激磷脂和脑蛋白质的合成。

被称为益智药的大多数化合物一般都是2-吡咯烷酮衍生物。而最近， 3-取代-2-哌嗪酮，16-取代-1-吡啶氧化物和酰亚胺已被认作为 具有强大认知激活属性的化学实体。

这些有趣的发现促使我们进行调查 一些单、双环beta;-内酰胺类化合物不可逆转作用 ，这些化合物，我们可以简单地通过使用以前文献报道过的功能相同的简单氰基酯2，3，和9为原料来合成环状酰亚胺

化学

内酰胺类4-7和10可以通过 氰基酯2，3还原环化反应，和9 以镍为催化剂进行加氢还原（方案Ⅰ和Ⅱ）。

化合物2是两种同分异构体单酰胺4和5的混合物（摩尔比为2:1），原则上，这可能是非对映异构体，以及环异构体（5— 元和六元内酰胺）,这两种化合物先前在beta;-内酰胺二羧酸的专利制备中被研究

由于光谱数据（红外和核磁共振）不允许 这两种可能性之间存在明显的区别。两者可能都是被RuO4氧化后得到的丙二酸氧化物，RuO4是能够简便并且有选择性的氧化靠近氮原子和羰基的亚甲基基团的催化剂. 在这两种情况下 已知的相同的反式-4,5-羧酸乙酯— 酰亚胺（8）现在已经可以获得，这一结果清楚地证实了化合物4和5是非对映体2-哌啶酮 而且，很显然，是一个手性中心的外消旋化，最有可能的一个生成丙二酸氧化产物。

两个2-哌啶酮的构型分配被H and I3CNMR核磁共振光谱仔细分析后表明了主要产品（4）的反式构型 和次要产品（5）的顺式构型。

还原环化反应对二氰基酯3进行了研究 ，在 大约10：1摩尔比下；二氰基酯再次产生的两种异构的产品，他们的分析和光谱 数据清楚地表明两双环 结构6和7在 环融合过程中具有不同的立体化学。

我们对大数量产品（6）进行了X-射线晶体分析去获得明确的结构配型和在生物学领域进一步 正确评价不同立体化学化合物6和7最终影响 。晶体分析清楚 指出了化合物6的顺式环结。这个调查中的结晶分子的几何构型和报告图1清楚地显示了一个 形状非常接近预先决定的一个相应的双环二酰亚胺的弯曲形状。

最后，以备其他二环内酰胺 同分异构体6和7，我们首次合成了另一种二氰基 酯，9，丙二酸二乙酯 通过迈克尔加成生产富马腈，然后我们通过施加相同的还原 环化反应得到唯一的反应产物10。

X射线晶体分析再次明确 指出 在环的融合中的顺式构型 如图2所示。快速的比较图1和图2 ，我们很容易地指出了一个类似的结构，但与通过双环平面的角度之间存在实质性差异 。这个角度是10， 最有可能是因为二丙二羰基化合物中存在的一种相互作用。

药理学

本文介绍的所有beta;-内酰胺类衍生物，化合物7的例外，几乎不溶于在所使用的溶剂，我们对这些药物进行了测试，以调查他们 对大鼠学习记忆过程的影响。这个 增强识别认知的初步实验 作用就是 大鼠反应单次被动回避的简易化 。所使用的方法是类似的 久尔贾和萨拉马方法。

哌啶酮4、5和双环结构 6和10 , 已对其拮抗内皮细胞诱导的遗忘能力进行了评估，通过相似于巴特勒等的过程描述 ，是在假设的基础 下，拮抗内皮细胞可以诱导动物的认知和记忆障碍。

双环结构 6和10的大量获得， 已经通过水迷宫procedureB进行了研究， 为了评估他们的长期记忆活动。

最后，报告中指出一连串的标准神经生物学内酰胺的高剂量（1000毫克/公斤，IP）测试 主要是目的是 检测最终的镇静、抗惊厥、或 对中枢神经系统的其他活动以及神经毒性作用。

此外，上述药物的结果 筛选可能有助于更好的定义和描述被测试的药物的神经药理分布表征，从而识别神经药理学的主要化学特征 及对记忆和学习的影响

结果与讨论

内皮细胞诱导的beta;-内酰胺类抗生素4-6的不可逆转作用 与乙酰胺等摩尔剂量的10高达100毫克/公斤 如图3所示；哌啶酮4和5和双环 结构10显示的一个很好的。

反ECS诱导大鼠学习记忆的活动能力 ，只靠剂量产生没有其他显着的中枢神经系统体征或症状。化合物 10和5比吡拉西坦更有效，而化合物4几乎是等效的。

这些结果证实了在 被动回避学习中的同一类化合物的第一次观察结果（表1）。事实上，哌啶酮4和5对 大鼠的单次被动回避的影响，显示 一个有效的，测量百分之百的保留，相当于吡乙酰胺。双环结构之间，化合物10比对照组略多 ,而化合物6被发现是无效的。

随着有目的的评估长期记忆的行为，双环化合物6和10，可在更大的 量下，进行水迷宫试验。化合物 10和非常令人惊讶的化合物6（ 在短期记忆测试中较少活动） 在速度性能方面表现良好 误差的分析导致一些不明确的分析 结果（如表2 所示）

经过ECS对比，这两种化合物，活性比吡乙酰胺高;化合物6比化合物10 活性略强。最后，一系列的神经生物学试验表明，所有测试的化合物 通常显示在开放的领域和探索 的行为中的自发性运动都是无效的；此外，在小鼠体内，除 化合物5外，即使在高剂量 （最多为1000毫克/千克）下，其他化合物都是无毒的，他们具有镇静、肌肉松弛，和 抗惊厥作用（在1000毫克/千克IP）。然而，这些影响没有在500毫克/千克剂量下观察（结果见表 3）。

考虑到高活性和低毒性的良好组合，所测试的化合物，特别是 5和10，可以认为是，在老年脑功能不全及精神障碍的治疗的进一步的药理学评价方面 ，最有前途的候选药品，然而，在这方面，这些报告的新化合物的结构异构的合成以及 一个合适的内酰胺官能团的结构修饰，可以有目的的研究以获得进一步的促智药物构效关系的见解 。

实验部分

化学：用校正好的电热毛细管测定熔点（加伦坎普MFB 595） 。 随着KBr压片在珀金埃尔默283分光光度计的红外光谱（未报道）被记录 ， 而且这钟方法 完全符合指定结构。13C和1H NMR 核磁光谱是在Varian XL 220 MHz的傅里叶变换光谱仪中被测定的； Me4Si 化学位移表示ppm和amp;值低 耦合常数表示在赫兹的 改变与D20的使用，必要时， 用核磁共振谱鉴定NH质子 。以下简称已 用S，单峰；D，双峰；T，三组峰；Q，四组峰；DD，双偶极； TD，三偶极；m，多重峰。化合物6，7，和10的完整质谱已经初步考虑到X射线晶体的结果。巴里大学的药物化学系实验室对元素进行了分析并同意理论值在0.40 %内。 凝胶色谱分离柱上用硅胶进行柱层析（35-55 PM，Merck）为固定相。 对优化收益率没有影响。

还原环化反应：一般程序。 八毫升的活性RA镍乙醇悬浮液 （商业样品来自奥德里奇）被添加到 含50毫摩尔的氰基酯（2，3，S） 的无水乙醇溶液（250毫升）中，并且由此产生的混合物在高压釜中进行大力搅拌 在100℃和100个大气压下进行加氢反应，反应进行24小时（3）或48小时（2，9）。该催化剂是由过滤硅藻土和 溶液蒸发产生。

2：经过硅胶色谱分离（乙酸乙酯：乙醇= 9：1作为洗脱剂）的油性混合物反式-双（4 -乙氧羰基）- 2 -哌啶酮的产量为36%。Rf 0.30; mp 105-106 ℃from CHCl₃/n-heptane; H NMR (CDCl₃,)delta;1.21 (t, 6 H, CH₃, J = 7.1), 2.45 (dd, 1 H, H(3ax), J = 17.6, J= 8.9), 2.63 (dd, 1 H, H(3eq), J = 17.6, J = 6.1,). 3.05 (td, 1 H,H(5), J = 8.9, J = 8.1, J = 5.1), 3.15 (td, 1 H, H(4), J = 8.9, J= 8.9, J = 6,1), 3.40 (dd, 1 H, H (6ax), J = 12.5, J = 8.1), 3.52(dd, 1 H, H(6eq), J = 12.5, J = 5.1), 4.12 (q, 4 H, CH₂O, J = 7.1),7.36 (s, 1 H, NH); ¹³C NMR (CDCl₃,) 172.4 and 170.2 [CO(ester)],171.2 [CO(lactam)], 61.5 and 61.4 [C(CH₂O)], 42.1 [C(6)], 40.8and 40.0 [C(4)/C(5) or C(5)/C(4)],32.1 [C(3)], 14.1 ppm [C(CH₃)].Anal. (C₁₁H₁₇NO₅) C, H, N.

2：顺式-4，5-二（乙酯基）- 2 -哌啶酮（5）产量为18 % Rf 0.25; mp 71-72 ℃ from CHCl₃,-n-heptane; H NMR(CDCl₃,) delta; 1.14 (t, 6 H, CH₃, J = 7.1), 2.50 (dd, 1 H, H(3ax or 3eq),J = 18.1, J = 7.1), 2.72 (dd, 1 H, H(3eq or 3ax), J = 18.1, J =7.1), 3.02-3.13 (m, 2 H, H(4) and H(5)), 3.41 (dd, 1 H, H(6eq),J = 12.7, J = 4.8), 3.60 (dd, 1 H, H(6ax), J = 12.7, J = 6.1), 4.06(q,4 H, CH₂O, J = 7.1), 7.49 (s, 1 H, NH); ¹³CNMR (CDCl₃,) 171.3[CO(lactam)], 170.3 [CO(ester)], 61.4 and 61.3 [C(CH₂O)], 41.6[C(6)], 39.5 and 39.1 [C(4)/C(5) or C(5)/C(4)], 31.4 [C(3)], 14.0ppm [C(CH₃)]. Anal. (C₃₃H₁₇NO₅) C, H, N.

3：热甲醇处理固体混合物后 剩下的固体残留物结晶产率为5%。mp 324-325 ℃ dec; H NMR (D₂O) delta; 2.27 (dd, 1 H, H(7eq or7ax), J = 12.0, J = 5.5), 2.35-2.45 (m, 1 H, H(3a), J_3a-7a = 8.9, 2.50-2.70 (m, 2 H, H(7a) and H(7ax or 7eq)),3.13 (apparent t, 1 H, H(4ax), J = 9.8), 3.23 (apparent t, 1 H,H(3ax), J = 11.6), 3.42 (dd, 1 H, H(3eq), J = 11.6, J = 5.5), 3.44(dd, 1 H, H(4eq), J = 9.8, J = 6.8). Anal. (C₇H₁₀N₂O₂) C, H, N.mp 278-280 ℃ dec; H NMR(D₂O) delta; 2.40 (dd, 1 H, H (7eq), J = 16.0, J = 4.2), 2.57 (dd, 1 H,H(7ax), J = 16.0, J = 8.2), 2.82-2.96

剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

资料编号：[146885]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word