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TRPV1受体拮抗剂大规模合成的发展

简介

通过广泛的刺激如辣椒素、酸或活化热，瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）被确定为一种慢性疼痛的潜在治疗。TRPV1是TRP阳离子通道家族的高度表征成员，并且该家族被认为参与若干重要的生物学作用和疼痛传输的作用。TRPV1可以激活抑制疼痛信号从外围过渡到中枢神经系统（CNS），导致止痛和抗炎剂的可能性发展。TRPV1拮抗剂已进行多个临床试验评价，临床前可看到温热效果，并已在人类中观察。我们在这一领域的兴趣是由于需要准备多公斤数量TRPV1拮抗剂1（流程1）。虽然最初合成适于1克量的制备，但不适于生产千克数量，由于低温金属 - 卤素交换反应，区域选择性问题而产生的从嘧啶中心胺化，并且在每个步骤均需要层析。我们的逆合成策略镜像原始路由，并集中利用市售的起始原料。在此，我们描述了一个制造多千克规模TRPV1受体拮抗剂1的强大发展过程。

结果与讨论

合成开始通过优化芳香族亲核物，市售（R）-2-甲基哌嗪替代2,5-二溴-3-甲基吡啶（SNAR）以及识别非色谱法而适于分离的条件（方案2）。此反应在溶剂、碱、温度和驱动反应完成所需的哌嗪的当量数量方面进行了研究。该反应在升高温度（gt;120℃）的极性非质子溶剂中进行最好。若进行低于120℃的反应则会转换不足或需要延长反应时间来完成。小于1.35当量的哌嗪的使用导致了低劣反应轮廓。最佳反应条件为在130℃下利用1.4当量哌嗪在具有2当量碳酸钾的甲基乙酰胺（DMAc）中反应24小时。这种组合导致完全转化为SNAR产物并提供反应HPLC分布的优良结束，没有可检测量的二聚副产物，在95％的测试收率得到产物。含水处理并萃取到盐酸水溶液后，化合物7再加入NaOH水溶液中结晶，并以分析纯的形式及88％的分离产率进行分离。

中间体8开始形成介入的两步协议涉及在-78℃4-氟苯基锂与2,4-二氯嘧啶亲核加成后进行DDQ氧化。为了避免该序列中，我们调查了容易获得的2,4,6-三氯嘧啶与硼酸的偶合（方案3）。耦合可以在标准Suzukiminus;Miyaura交叉偶合条件（1M的碳酸钠，THF，60℃，3小时）下通过加入Pd（OAC）2以高度选择性的方式与PPH 3组合而有效地进行被迅速发现。然而观察到完全转化时双 - 芳基化副产物9的形成（高达10％）需要被抑制。该反应中所用的嘧啶的化学计量和充电的Pd /配位体的条件进一步优化。嘧啶的量增加至1.5当量相对于硼酸最小化双加合物的形成达一个可接受的4 LCAP水平，这可能会在下游化学被拒绝。可以与低至0.1摩尔％的Pd（OAC）2/ 0.2摩尔％PPH 3进行，而不会影响反应速率和产率（92％）的耦合被建立。有趣的是，当采用较高的Pd负载量（2％摩尔），钯配合物被分离，并先前通过单晶X-射线分析证明自己的身份。这种复杂及分离的固体在~1.5摩尔％存在被证明是对下一个步骤（参见下文）是至关重要的。在60℃下3小时选择以与在2当量在THF中的1M Na2CO3水溶液的存在硼酸嘧啶的1.5当量的比例增加参与反应并采用2摩尔％的Pd（OAC）的最终条件2/4摩尔％PPH 3。将产物通过MTBE/庚烷以85％产率结晶分离（修正为90重量％）。该产品还包含~1.5％（摩尔）复杂化合物。

化合物7和8之间的反应，期望得到的区域异构体11需要在程序的早期阶段调查一个显著量，原因在于不希望区域异构体12的显著量形成（方案4）。化合物7和8的反应的初始条件为在60℃时K 2 CO 3的存在下在DMA中反应，得到3:1的区域异构体11:12的混合物，其中异构体11可在约70％的产率硅胶色谱分离（方案 4）。使用其它溶剂，例如DMF、DMSO和NMP的提供选择性的水平相似（〜3：1），使用乙醇或THF则得到较低的选择性（〜2：1）。接下来我们的注意力转向碱和溶剂对反应的影响，并提出了偶然发现。最初，化合物7和8之间的反应以高度纯化的起始原料进行的，典型地涉及色谱纯嘧啶8。将LiHMDS作为一个可能的碱，采用色谱纯8在室温下、THF中进行了研究，11:12的比率为〜3：1。

然而，当采用结晶化合物8在THF中、室温下重复该反应，其也含有~1.5摩尔％的复杂化合物10，可以观察到区域选择性跃升至20：1。还观察到了所需的区域异构体11在室温下仅0.5小时后形成在91％测定产率。执行中的复杂化合物10存在的反应表明，从SNAR反应到钯切换催化反应对产物分布有深刻的影响。 这个观察导致在碱和温度方面进一步反应优化（表格1）。例如，该反应可以在0℃下利用PdCl 2（PPH3）3加入存在LiHMDS的条件下用纯化嘧啶8进行，得到96:4的11:12（表1，条目1）。使用其他的碱例如LDA、I-PrMgCl、Hunigs碱、DBU或NaOt卜导致在11:12的区域异构体比率的显著侵蚀与温度无关（表1，条目2-6）。选择用于放大的最佳条件包括利用含有1.5％（摩尔）的复杂10的结晶8采用1.1当量在-5℃加入LiHMDS（表1，条目7）。 该温度下反应在0.5小时内完成，可以在92％测定产率得到96：4的11:12。用Ecosorb C-941进行水后处理和治疗以除去残留的钯，然后将产物从异丙醇中结晶，在85％分离产率得到偶联产物11，及97：3的区域异构体11:12。

倒数第二个化合物14的制备参与中间体11的氯原子和（R）-2-甲基吡啶13的SNAR位移（方案5）。在那个时候，化合物13不可商购足够的数量，通过我们以前公开的四步顺序制备。酒石酸盐13的1.5当量与哌嗪7的反应在95℃时DMAc中4当量碳酸钾的存在下18小时成功地完成。发现最佳反应温度是 95℃;然而，该温度是吡咯烷13的游离碱的沸点，需要过量的吡咯烷13以实现完全转化。该置换反应被认为是非常干净的95％测定产率提供倒数第二化合物14。水后处理和溶剂转换为THF后，得到的粗产物14以足够高的纯度而不需进一步纯化或分离可用于下一步骤。

TRPV1拮抗剂1合成的最后结束步骤为溴吡啶转化得到相应的羧酸（方案6）。 据推测，这可能在单一步骤中通过金属 - 卤素交换，随后用二氧化碳捕集来完成。 初步研究这个方法的可行性并不令人感到鼓舞。例如，治疗用的倒数第二个化合物14与n-BuLi，在-25℃时导致金属 - 卤素快速交换。CO2气体鼓泡通过反应混合物的锂化后续淬火得到的产品1仅45％分析收率。 观察到的质量平衡是还原化合物15在高达35％的产率时与一些其它未鉴定的反应副产物形成的。该锂化的逆骤冷到CO2的溶液未提高反应轮廓。在标准Knochel条件下，简单地尝试金属 - 卤素交换i-PrMgCl导致没有可检测的反应且起始溴化物回收不变。 最后，使用镁的根型配合物进行了检查。 化合物14的THF溶液首先用i-PrMgCl处理，然后用BuLi在-25℃导致清洁的金属 - 卤素交换。CO 2通过混合物鼓泡形成化合物1在高达85％测定产率。 在粗反应混合物中还观察到有3-5％反应杂质15、5％的丁基酮杂质16和在先前的步骤中就存在的约3％过程杂质17。 该反应的进一步优化导致了扭转淬火镁根型配合物成CO2 / THF溶液在-10℃提高了反应轮廓并且减少化合物15形成至lt;2％和化合物16至0.5％的发现。在90％测定产率得到化合物1。 萃取后处理有效地除去有机洗涤的杂质15和16，留下化合物1和3％过程杂质17。在这个阶段，要求杂质17消除到可接受的水平。产品1的游离碱不可结晶，但是形成了许多不同的结晶盐（盐酸，MSOH，甲苯磺酸盐，CAS）;然而，这些并不能抑制存在的17达到可接受的水平。偶然的发现化合物1与DMSO形成结晶溶剂化物，当查出允许其实施到过程时完全拒绝杂质17。后萃取处理以除去杂质15和16，将水层酸化，萃取到MTBE中并将溶剂切换成DMSO。所得到的产品1的DMSO结晶溶剂化物，在gt; 98.5 LCAP中以95％收率分离。甲磺酸盐被选定为产品1的最后形式，且DMSO溶剂化物转化成该盐所涉及的分离的溶剂化物溶解在水/ DMAc中，加入NaOH水溶液以影响溶解，并且加入MSOH。甲磺酸盐从反应混合物中结晶，并在93％（98.5 LCAP）总收率分离。

结论

总之，我们已经概述具连续的五个线性步骤并在市售原料中63％总产率的TRPV1拮抗剂1的一种高效合成。该过程被成功用于制备gt;6kg的化合物1的甲磺酸盐。 合成的标志包括在钯复合物10的存在下，高度选择性耦合和中间体7和8得到中间体11，镁的利用率吃络合物以促进的金属 - 卤素溴化物14交换导致1。 此外，API的DMSO溶剂化物的偶然发现允许高效的纯度的净化优异产率和纯度最终提供1的甲磺酸盐。

实验部分

一般，使用的所有溶剂和试剂从商业来源获得。分析样品通过色谱法使用乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱剂的硅胶获得。水含量（KF）通过费歇尔滴定法测定。 在Bruker500MHz光谱获得核磁共振的数据。一个惠普1100系列系统使用Waters对称柱（250times;4.6;5微米）通过HPLC用乙腈/ 0.1％H3PO4水溶液洗脱执行分析。所有报告的收率是根据分析标准纯度重量百分数进行校正。

（R）-1-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）-3-甲基哌嗪（7）制备。两批以相似的规模进行。72升圆底烧瓶中加入3.00公斤（11.96摩尔）2,5-二溴-3-甲基吡啶2，1.68公斤（16.74mol）（R）-(-) - 2-甲基哌嗪3，3.30公斤（23.92摩尔）粉状碳酸钾和13.5L二甲基乙酰胺。将所得浆液加热至130℃的内部温度24小时。将反应混合物冷却至5℃，用30分钟加入25升水中，同时保持内部温度低于20℃。将所得混合物转移到一个100升萃取器，用27L乙酸异丙酯稀释。分离各层，并用水（2times;10升）洗涤有机层。将有机层冷却至10℃，用超过15分钟时间加入13.2升（13.2摩尔）1N HCl水溶液，并保持内部温度lt;25℃。分离各层，并将水层转移到一个50升圆底烧瓶中，通过减压蒸馏除去残留的乙酸异丙酯。到同时保持内部温度lt;25℃将所得溶液用超过1小时时间加入14.4升（14.4摩尔）的1N的NaOH水溶液。将所得浆液在室温下搅拌2小时并过滤。将湿滤饼用30升水进行水洗，并在真空/ N 2吹扫下干燥24小时，得到2.83公斤（88％，99 wt％，99.3 A％，按摩尔KF 1％H 2 O）灰白色固体7。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) delta; 1.61(d, 3H, J = 6.4 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.56 (dd, 1H, J = 10.2 and12.2 Hz), 2.85 (dt, 1H, J = 3.2, 12.2, and 14.7 Hz), 3.03minus;3.09(m, 3H), 3.31minus;3.34 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.19 (d,1H, J = 2.4 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz) delta; 19.2, 19.8,45.9, 50.1, 50.5, 57.1, 112.9, 126.6, 141.3, 145.8, 160.4. Anal. Calcd For C11H16BrN3: C, 48.90; H, 5.97; N, 15.55. Found: C,48.80; H, 5.98; N, 15.59.

2,4-二氯-6-（4-氟苯基）嘧啶（8）的制备。两批以相似的规模进行。50L反应器中加入2.77千克（15.0摩尔）2,4,6-三氯嘧啶4、1.4千克（10摩尔）4-氟苯基硼酸5、,44.9克（0.20摩尔）醋酸钯、104.9克（0.4摩尔）的PPh 3，10洛夫THF和20升（20摩尔）的1M 的Na2CO3水溶液。将两相混合物加热至60℃，并在氮气下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温，分离各层。有机层用10升的5％NaCl溶液分离。有机层在大气压力下浓缩至6 L，在蒸馏过程中以恒定的进料加入MTBE直至共16升，并在蒸馏过程中保持6 L体积。将所得浆液温热至55℃1小时，并在相同温度下历经1小时加入16L庚烷。将浆液冷却至5℃，搅拌1小时，并过滤。将湿滤饼用冷庚烷（5℃，9升）淋洗，在40℃的真空下进行24小时干燥，得到82.29千克（85％，90 wt％）含有1.5摩尔％化合物10。由一种分析用硅胶色谱法得到的样品。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) delta;7.23 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.13 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3,125 MHz) delta; 115.0, 116.4 (d, J = 22.7 Hz), 129.9 (d, J = 9.2Hz), 130.2 (d, J = 2.9 Hz), 163.3 (d, J = 255.7 Hz), 164.5,166.5, 166.9; 19F NMR (CDCl3, 470 MHz) delta; - 106.3 Anal. Calcd For C10H5Cl2FN2: C, 49.42; H, 2.07; N, 11.53. Found:C, 49.23; H, 2.06; N, 11.49.

（R）-4-（4-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）-2-甲基哌嗪-1-基）-2-氯-6-（4-氟苯基）嘧啶（11）的制备。两批以相同规模进行。50升反应器中装入2.0千克（8.23摩尔通过测定）化合物8， 2.22公斤（8.23摩尔）哌啶7，16升THF。将所得溶液脱气用真空/ N 2循环三次，并冷却至10℃，经1小时加入9.05升（9.05摩尔）1M 的LiHMDS溶液，同时保持内部温度在5至10℃之间。将反应混合物在5℃搅拌1小时，用15升的NaCl 15％水溶液猝灭。分离各层，并将有机层在室温下与1.4千克Ecosorb的C-941处理1小时，并通过纤维素滤膜过滤。将滤液在蒸馏的过程中用保持约30 L体积的恒定进料的异丙醇进行减压浓缩。在蒸馏期间，产物结晶。在加入约30L异丙醇后，将浆液冷却至室温，搅拌2小时，并过滤。将湿滤饼用6升异丙醇淋洗，在40℃真空

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