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一步连续挤压法生产固体分散体

M. Maniruzzaman ^a，A Nair^b，N. Scoutaris^a，Michael S.A. Bradley^c， M. J. Snowden^a，D. Douroumis^a，*，

a工程与科学学院一，理学院，格林威治大学，查塔姆海事，漆，肯特ME44TB，英国

b富士化学工业有限公司，12F的底架芝公园，芝公园2-6-3港区区，东京105-0011，日本

c将欧胜为中心散装固体处理技术，工程，格林威治大学，梅德韦校园，查塔姆海事，肯特，英国梅德韦的学校

摘要: 本研究的目的是评估合成硅酸铝镁（MAS）如吲哚美辛（IND）的热熔挤出（HME）的处理的新颖的无机载体为固体分散体的发展的性能。使用双螺杆挤出机进行各种IND /赋形剂混合比例（20％，30％和40％）的连续挤出方法。理化表征进行的扫描电镜，DSC和XRPD表明IND的无定形性质的存在无机材料的多孔网络内的所有挤出制剂。此外，原子力显微镜和FTIR研究揭示的单相无定形系统和分子间氢​​键的形成。该IND / MAS挤出表现出增强INM溶出率在100％被1小时内释放。加速条件下的稳定性研究（40○C，相对湿度75％）表明，MAS保留了无定形固体分散体的物理稳定性即使在高的药物负载量为12个月。

预留了2015年爱思唯尔B.V.所有权利。

关键词：无机赋形剂、固体分散体、连续挤压

1.介绍

越来越多的新的铅化合物，由于发现管线到其水溶性差是考虑中医药的主要挑战之一配方开发。因此，有越来越多的兴趣改善的水溶解度，因此口服生物无济于事能力这些水难溶性药物的口服发展剂型（Maniruzzaman等人，2012）。几个处理技术已被用于改善药物的溶解度，如尺寸减小，热旋混合（Srinarong等人，2011），喷雾干燥（阿拉姆等人，2012;张等人，2013年），共蒸发或共降水量（栉田和Gotoda，2013年），冷冻干燥（Heetal，2011），超临界流体处理（SFP）（Gong等人，2005），并最近热熔挤出（HME）（Maniruzzaman等人。，2013a，b）中。HME一直使用达沙处理技术序提升通过产生固体的难溶药物的溶出率分散体。它是一种无溶剂，无粉尘，环保，容易扩大规模，并且可以被用来作为一个连续制造处理。 HME显示了其处理能力，开发各种固体剂型如作为小球胶囊，网络LMS。或片剂（Maniruzzaman等人，2013b;雷普卡等人，2008年，2012。;Gryczke等，2011; Lang等人，2014）。一般来说，高剪切挤出机机筒的内部产生的力和优化工艺参数（例如，螺杆转速，进给速度，温度）

在HME过程中，被施加以克服在泰斯的结晶性的结晶药物能量和软化载体基质。 取决于

迄今为止，大多数这些研究调查了使用的亲水性聚合物或脂质作为载体基质开发溶胶ID分散（Maniruzzaman等人，2013b;雷普卡等人，2012）。采用无机赋形剂（Gupta等人，2002年），为药物承载用于增加溶解速度SOF水难溶性药物是一种可以提供新的见解有吸引力的方法药物研究和产品开发。巴尔和Bonger（2006）报道的镁的影响硅酸铝（MAS），为对一种新的无机赋形剂吲哚美辛（BCS II类药物）的amophicity的增长机械球磨工艺和次使用芽通过实践解散率。后来上了同一组报道随访研究评价溶解度和溶出（结晶和非晶状态）在存在的MAS作为一个连续制造处理。 HME显示了其处理能力，经由球磨无机载体（巴尔和博格纳，2008）处理。增加在吲哚美辛的浓度和提高其在体外溶出速率。

麦克莱恩等（2011）提出了一种可伸缩的过程，以形成一个使用双螺杆舒林-MAS非晶态药物复合造粒的方法（麦克莱恩等，2011）。溶解将所得的熔融挤出的材料的性能进行了改进而主泰宁相似的物理稳定性，那些制造在球磨。

MAS ISAN非晶硅酸铝镁带高特定网络连接C面面积（300平方米/ G）（富士化学工业有限公司有限公司，2015年）。像许多硅酸盐，MAS生成不同的硅醇基类型（例如免费，生发或相关联的）与水接触，这使得它的潜在的质子给予体，以及一个质子接受或.MAS也呈现优异的赋形剂性质，例如高溢流能力，高表面积的，多孔的热和改进API交付和质量的机械稳定性的药物剂型。消炎痛是一个II类BCS具有低溶解性和高渗透性药物，其一直以前由HME为聚合物的加工发展固体无论是在无定形状态或分子分散（Maniruzzaman等人，2013a，B。; Chokshi等人，2008）分散。

目前研究的目的是为了利用无机赋形剂作为药物载体用于制造固体分散体的气含水

难溶性药物以提高溶出率。用一个HME在药物有机辅料连续一步法挤出工艺融合各种IND负荷。

2.材料和方法

2.1物料

吲哚美辛（98％）从东京化学购工业（比利时）和硅酸铝镁（由主的Neusilin US2）（99％）好心富士化学捐赠工业株式会社（日本）。使用的所有溶剂均是的分析级并且原样使用。

2.2 热熔挤出加工

所有制备的二元混合物，而不在模具在挤出温度变化的形式在170〜200℃到FI ND合适挤出温度。挤出物在双进行螺钉（共旋转）挤出机的L / D比40：1（赛默飞，德国）。温使用廓线是网络优化应受50％/ 100/180/180/180/180 /180/180/180/180/25℃（馈线模）同的100rp微米的螺杆速度和1公斤/小时的进料速率。该馈送被使用装有体积进料器优化单螺杆（布雷本登，德国）。的温度，螺杆速度和扭矩的力，记录对于每个处理批量。三种不同配方的使用IND / MAS 20/80，30 /70and 40/60（％，重量/重量）用于挤出序，以获得该网络最终挤出免费FL亏欠的克金少。的特定网络销售的药物/赋形剂被选择的基础上销售的剂量吲哚美辛。另外的宽范围内的载药量的20至40％w / w的比率，是为了开发研究无定形固体分散体和由此ENHA通过实践的溶解难溶药物。没有额外的向下流处理是到微粉化挤出物的粒度要求。

2.3停留时间分布和平均停留时间测量

停留时间（t）的分布（RTD）通过测定加入靛蓝胭脂红在0.5g（FDA批准的食品色素与

熔点gt;300℃）色素作为示踪剂的料斗在的一个给定的时间T.The色浓度馈送部膨化颗粒S为通过UV规范顶级豪米设置测量在模波长620nm处。采样时间间隔分别为设置为2秒。从着色都得到的吸光度值挤出物用于绘制随时间的吸光度的图表，以确定的停留时间分布（N = 3）。的平均停留时间（to）所有挤出的制剂是通过使用以下方程测量（式（1））（哈桑等人，2013; Koltuniewicz和Noworyta，1994; Levenspiel，1972）：

0frac14;P.eth;1THORN;CDT其中，独联体紫外线测得的浓度规格特罗普热O度量，dt是时间差。通过使用所计算的t0时，方差中的停留时间分布也被确定。

图一，（一）HOME处理的示意图; （二）涉及的步骤制造挤压颗粒; （三）收集颗粒。

2.4扫描电子显微镜（SEM）

扫描电镜是用来研究热熔的表面形态挤出。的样品（n= 1）被安装在一个铝使用粘合剂碳胶带阶段，并放置在低湿度分析前室中。样品涂有金，并显微镜使用剑桥仪器（S630进行，英国），扫描电镜工作在5KV的加速电压。

2.5粒度分析

该挤出物的所有的颗粒尺寸分布制剂通过干筛测定。所涉及的方法筛子的在彼此顶部堆叠，然后将测试在顶筛颗粒（？500毫克）（N = 3）的筛子。接着EST是进行标准被编搅拌（2-4min）的一段时间，然后该材料的保留在每个筛上的重量是准确果断放弃颗粒的重量％的年龄在个筛子大小范围。

2.6原子力显微镜（AFM）

上用轻敲模式进行AFM分析轻松扫描2（纳米冲浪，瑞士）。 Tap190Al-G是悬臂使用（芽获得传感器，所以网络连接的，保加利亚）。驱动振幅和相对设定值进行的方式，间歇力选择经过振荡的尖端和基板之间将是最低限度。使用SPIP软件进行图像的分析（图片计量Hoslash;rsholm，丹麦）。

图2.停留时间分布和平均/ IND的停留时间数据，40％的配方。

2.7X射线粉末衍射（XRPD）

XRPD来测定的纯活性的固态物质，物理混合物和用挤压材料布鲁克D8 Advance型（德国）中的TA-theta;模式。在这项研究中目的铜阳极在40kV和40毫安，平行光束戈贝尔镜子，0.2毫米射狭缝，LynxEye位置敏感探测器与3口（LynxIris在6.5毫米）和样本轮换在15rpm使用了。每个样品从2to402Q扫描与步骤0.022Q和0.1sper步骤的计数时间的大小;176道活跃在PSD在加时赛人做计数每步35.2s的时间。

2.8差扫描量热法（DSC）研究

一个梅特勒 - 托利多823e（格里芬湖，瑞士）差分扫描热量计（DSC）来进行的纯的DSC运行活性成分，物理混合物和挤压。关于样本2-5mg被放置在密封的铝盘与盖刺穿。该样品以10℃/分钟下干燥加热从0℃至220℃氮气氛，并在同一加热速率再次加热。另外，调制温度差示扫描量热法（MTDSC）的研究是从25℃以进行至200℃2℃/分钟的底层的加热速率。脉冲高度调节至2C用15-30s的温度下脉冲宽度。

2.9傅里叶变换红外光谱（FTIR）

被药物，载体，药物/载体上进行FTIR分析根据物理混合物，和复杂的使用珀金埃尔默PE1600（MAS-国家文物局使用TTS02451，USA）傅里叶反式红外光谱从400到3600波长/厘米A1范围内KB RDISC方法。

2.10体外溶出度研究

在挤出的颗粒的体外药物释放研究（100毫克剂量）在0.2M磷酸二氢钾 - 钠的900毫升进行使用正磷酸（pH值用NaOH调节至7.2）2小时瓦里安705 DS溶解浆设备（瓦里安公司，北卡罗来纳州，美国）在100转时（USP hrmacopoeia，2015A）。所有挤压颗粒小号直接丢弃在容器与出科幻灌装他们在胶囊（N= 3）。溶解槽和船只当时平衡到37AElig;0.5C。在预定的时间间隔样品被撤回HPLC测定。所有溶出研究一式三份进行。

2.11.HPLC分析

IND的释放，用HPLC，安捷伦确定技术系统的1200系列。一个HYCHROME S50DS2-4889用于HPLC分析（5毫米A150毫米A4毫米）柱IND的。的波长为260纳米。流动相为甲醇/水/乙酸（64/35/1体积/体积）和溢流率维持在1.5毫升/分钟，保留时间为4-5分钟.Calibration曲线与浓度变化的准备从10毫克/毫升至50mg/ ml的和20ml注射体积。

2.12.Stability研究

对于穆尔挤出一个系统蒸发散贮存在相对75％40℃和根据ICH指南湿度。相对湿度

用氯化钠饱和溶液创建（Sigma-Aldrich公司，吉林汉姆，UK）。挤出的颗粒是小号

事先放置在开放式和封闭式的玻璃小瓶暴露在矿井预平衡加速条件。

3.结果与讨论

3.1Extrusion处理和RTD测量

融化在第二科幻出最佳工艺参数挤压过程中的各种IND/ MAS比值在处理不同挤出温度为170至200℃。基于固态分析（见下文），我们发现温度高于180℃是适合的处理IND/ MAS批次作为结晶IND转化为其亚稳态的形式。如示于图1的挤出加工MAS促进了与IND和免费完整的干混收到FL由于颗粒。MAS为合适的药物载体挤出加工，由于其高溢流能力（卡尔SINDEX13），高特定网络Ccedil;冲浪高手区和Al O3存在（？30％）。发改委晋发改报道称，阿尔Oslash;无论是作为四面体或八面体在MAS形状随机地结合以形成一个复杂的三维结构，其可以发挥关键作用的可能质子供体或无定形MAS的接受能力。此外，MAS独特的结构取向不具备使伊塔尼交易ADE网络斯内德单体的重复单元载体分子相互作用的广泛的药物（富士化学实业有限公司，2015年）。挤压颗粒的优秀溢流能力也尽管IND的粘性性质，即使在40％的载药量观察。IND的的估计卡尔指数值/ MAS（20-40％）挤压颗粒期从10要10.5类似于散装MAS变化。 这个优化处理技术消除了下游在熔融挤出处理，它可以提供几个如生产成本低，高通量的优点，少复杂的放大和在上市时间缩短医药产品的制造和发展状况。

图3.（一）的SEM IND的图像/ MAS20％（A-C）和IND/ MAS40％（D-F）挤出制剂。 （二）通过一步法挤出加工处理挤出的制剂的颗粒尺寸分布。如示于图2以恒定的进料速率和螺杆速度的停留时间分布（RTD）确定的对于所有制剂窄。结果表明，对于跟踪所花的时间撤离馈（T）的点挤出机机筒是35秒而平均停留时间估计为40.0坐在100转时和1公斤/小时的恒定的进料速率。

3.2Particle形态 图4.高度 （左）和相位（右）（a）的20％，（B）30％，（C）IND/ MAS挤出物的40％的原子力显微镜图像。

扫描电镜法检测散装IND和挤压制剂的表面形态。因为它可在图中看到。 3A所有IND/ MAS没有药物晶体可以在MAS表面暗示在加工过程中卓越的混合和药物吸附到多孔MAS网络上观察到。它也可以被看作是IND/ MAS颗粒显示为纳米颗粒的聚集体。这种挤出物具有完全的药物吸附和减小的颗粒粒度的挤出过程中形成可用于口服剂型的发展极大的兴趣。前述权利要求特别的利益粒子工程并因此难溶于水的药物的溶解强化。因为它已被之前描述的，粒径越小，更高的表面积，因此较高的溶出速率（Sun等人，20

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