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布洛芬快速分散片

摘要：快速分散片在水中迅速地瓦解，形成一个稳定的悬浮系统，或者即使没有水的帮助也能在口中即刻分散从而被吞咽。一种直接的压缩方法被用在这两种包含布洛芬包衣的片剂中使之成为高剂量的模型药物，水分散片剂的属性被研究，如孔隙度、硬度、崩解时间和分散后粘度的增加。所选片剂的配方包含26%半乳甘露聚糖和5%交联聚维酮，在半乳甘露聚糖开始膨胀前崩解，这些药片40s内在水中分散，同时显示抗压强度为95 N。为了开发一个口腔分散片，一个中心复合设计被应用于预测量化因素甘露醇和交联聚维酮以及压力在片剂特性上的影响。需要特别强调的是，湿润性试验的发展取代了正常的崩解方法。一个最佳片剂配方，含有34%甘露醇和13%交联聚维酮，提供了一个短的17s湿润时间和足够的40N抗压强度的，总之，有可接受的硬度和可取的味道的快速分散片可以在最适宜的范围内被制备。2002爱思唯尔科学B.V.保留所有权利。

关键词：分散片；崩解度；布洛芬；口腔分散片；最佳状态；混悬剂

1. 介绍

大多数老年人和儿童难以吞咽传统的药片或胶囊，因此，使用布洛芬作为模型药物的两种类型的快速分散片的研发是为了改善有食管问题的患者在服用时出现的问题。两种不同类型的分散片的区别是：一个剂型在口腔中立即分解而被吞服，不需要饮水，而另一片剂配方很容易在水中分散，形成混悬液，从而容易被病人吸收。添加额外的增稠剂可以生成稳定的悬浮液，避免粒子的沉降，而且有令人愉悦的口感。该剂型结合了干燥和液体剂型的优点。两种技术都应该允许有高的药物填充量，有可接受的味道，可以提供舒适的口感，口服后口腔残留物最少。自从市场上出现了几种分散片的的产品后，分散片的优点逐渐被医药行业和病人认识到，但这些产品有一些缺点，包括所使用的制造方法和机械强度。三种技术主要应用于制备这些药片,即冷冻干燥、成型和直接压片，冻干片剂显示有多孔结构，当被放置在口腔时导致唾液快速渗透到毛孔中。该剂型的主要缺点，除了强化生产过程的成本，还有在标准气泡包装中缺乏物理抗性及其吸收更高浓度的活性药物的能力有限。模型药片也显示有快速崩解的能力和机械强度弱，然而他们的生产成本更高。因此，直接压片是一种方便和便宜的方法，生产片剂时可使之有足够的结构完整性。到目前为止有许多快速崩解片专利，但只有少数生厂商处理这个新剂型。甚至欧洲药典（欧洲药典，2001）也只包含了水分散片剂，其在水中形成混悬液，并没有将口腔分散片收载在内。

本研究的目的是开发两种不同配方的分散片，并找出它们的特性。这两种分散片都应该有一个可接受的衰变时间，即不到1分钟，同时，拥有足够的机械强度，以至于它们将可以承受一系列的生产、后续包装和分销。I型是需要在水中分散形成悬浮液从而被病人吸收的一种分散片，而II型通过唾液和口腔的作用迅速分解而被直接吞下。在后者类型的发展过程中，一个主要中心复合设计被用于片剂配方的优化。

1. 材料和方法

布洛芬(Knoll制药,诺丁汉,英国)，以前是被描述成使用聚(甲基)丙烯酸酯乳液(丙烯酸树脂 安全系数 30 D,Rouml;hm, 达姆施塔特,德国)作为包衣的，被选为一个活性成分。片剂辅料有微晶纤维素PH102和微晶纤维素PH105(FMC /莱曼和沃斯,汉堡,德国)，瓜尔胶(Meyprofin M - 175、Meyhall Kreuzlingen,瑞士)，交联聚维酮(Kollidon CL,巴斯夫,路德维希港,德国)，DC甘露醇，优良 (默克公司,达姆施塔特,德国)，胶体二氧化硅(二氧化硅气凝胶200,德固赛,法兰克福/ M,德国)、二十烷酸钙盐((Bauml;rlocher, Muuml;nchen,德国)和柠檬酸(默克公司,达姆施塔特,德国)，葡萄柚和香蕉香精由芬美意 (克彭,德国) 提供，糖精钠、环己基氨基磺酸钠由凯撒和洛伦兹(希尔登,德国)提供。添加的着色剂是Sicovit柠檬黄85 e102(位于路德维希港的巴斯夫,德国)。

• 1. 混合和压片

为了增加片剂的毛细现象，用杵和研钵将微晶纤维素PH105和胶体二氧化硅研磨10分钟使它们充分混合。所有原料，除了润滑剂，都被添加并在转速为42转/分钟的转筒混合机中混合10分钟(混合机,类型T2C,威利巴霍芬,巴塞尔,瑞士)。最后，润滑剂二十烷酸钙盐通过一个315mu;m的筛子筛到混合物中并且另外混合2分钟。400 g的批次被准备好，布洛芬配方测试的含量为 26%，对应在一片600毫克布洛芬片中的含量。

2340毫克的药片在一个检测单冲孔压片机科尔施EK II(科尔施绞扭机,柏林,德国)中，使用25毫米的圆，平面，斜边工具在不同压缩压力下压缩。上部的冲压机固定器和应变仪仪器(类型3/120XY11,HBM,达姆施塔特,德国)与较低的穿孔压电换能器固定器(9041型,基斯特勒公司,温特图尔,瑞士)装备在一起。信号转导有两个渠道通过直流放大器 (MGC MC 10, HBM)。数据是通过使用一只蜘蛛8系统(HBM)和“蜘蛛8梁”软件(AMS, Flouml;ha,德国)而被获取的。

更小的1200毫克片剂是在同一压片机中使用10毫米的圆形、平面工具制成的。批次处理大小为100 g且布洛芬含量为33%，对应一片药片中含有400毫克布洛芬。每组样品在生产24小时后化验。

2.2．压碎强度

六个药片在每个压缩力的压碎强度水平由所使用德一个Erweka硬度计(类型TBH30,Erweka, 霍伊森斯塔姆,德国)决定。

2.3. 崩解时间

根据官方的欧洲药典专论“分散片”，水分散片的衰变时间决定于药典所记录的3分钟后分散片开始最大分散时间(欧洲药典,2001)。崩解装置(医药测试, 海恩堡,德国)需要修改，因为在药片测试中标准的玻璃管内部直径是21.5毫米，然而,平均直径是25毫米。一个内径为35毫米长度为90毫米的圆柱形玻璃管，与刚性行李架相似，可以支持6根导管，需要被制造出来。中间是温度为15℃至25℃的水。一次只有一个药片在测试时当完全分散被认为是解体完全而被获取到碎片。

2.4. 润湿时间

传统的方法是用来测量口服分散片的润湿时间和毛细现象的。这种药片被放置在直径5.5厘米的培养皿中，培养皿中的包含10毫升室温的水，记录完全润湿的时间。为了检查再现性，进行六次测量，并计算平均值。

2.5. 孔隙度

药片的孔隙度计算如下：

其中rho;_ture是混合压片后的真正密度，m和V分别是药片的重量和体积。这六个药片的尺寸和质量是通过使用螺旋测微计(精度0.01毫米,三丰公司,日本)和一个分析天平(平衡AE200,梅特勒-托利多,吉森,德国) 测量出来的。真正的密度通过使用贝克曼空气比较比重瓶(930型,贝克曼仪器,富勒顿,美国)得到。

2.6. 粘度测量

粘度测量通过使用布鲁克菲尔德DV-E粘度计加上UL适配器(布鲁克菲尔德工程实验室,MA,美国)进行。这种补充适配器完全能测量到一个圆柱形容器中17毫升样品体积低到1 mPas时的情况，为了确定200毫升烧杯中悬浮液的粘度，系统使用有机硅液体校准。校准证明线性范围从5到340 mPas，同时相关系数为0.9996。中间物包括160毫升20℃的水。样本通过电磁搅拌器搅拌(IKA, 诗道芬, 德国) 在15s内分散和变均匀，粘度在定义的30分钟时间间隔内被记录，为了提高精度，调整速度，扭矩是在50 - 100%之间。为了检查再现性，每个样品进行一式三份测量。

2.7. 实验设计

优化口服分散片，实施随机循环中心复合设计。通过响应因子变量测量润湿时间和抗压强度。三个独立因素，包括甘露醇的浓度(X₁)，交联聚维酮的浓度(X₂)和压力(X₃)，设置在三个不同的水平。高和低水平的每个因素分别被编号为1和21，平均值为零，必须选择一个因素的范围以充分衡量其对响应变量的影响，此外所有的实验都必须在适用的设备中操作。选择的因素水平在表1中被列出作为物理单位。中心点重复三次以估计实验误差。

表1 口服分散片研究的实验设计中选择的因素水平

因素 因素水平X

-alpha; -1 0 1 alpha;

X_1,甘露醇(%) 1.0 4.0 8.5 13.0 16.0

X_2, 交联聚维酮(%) 8.6 15.0 24.5 34.0 40.4

X₃,压力(kN) 2.0 4.0 7.0 10.0 12.0

2.8. 回归模型

一个阶梯式的多元线性回归被用于评估观察结果(德雷伯和史密斯,1981)。三水平试验设计提供了足够的数据来符合以下的二次多项式：

y_i代表实验反应，b₀和b₁-b₃₃分别代表代表最初的未知回归参数的拦截和评估。F_C对应压缩力，x_max和 x_cro分别对应甘露醇和交联聚维酮的浓度。通过逐步地对回归分析向前选择和向后消除计算来选出方程中的重要因素。为了测试条件对于回归模型是否显著，用焦比进行了计算并与关键的f值比较。此外，学生的学习任务是进行检查每个系数的概率等于零，所有的测试原则上要达到95%(alpha;=0.05)的水平。截距项的影响是通过在有或者没有拦截的条件下运行回归测试出来的，模型显著增加R2和增加模型平方和是首选，在最后的模型方程，只包含重要因素。最后的回归模型的充分性通过方差分析(ANOVA)检测出来，方差分析进行失拟(LOF)和拟合优度(GOF)测试(博尔顿,1984)，当回归没有显示出失拟(Stetsko,1986)时，模型被认为是适合的。在因素水平下生产的而不是在之前的实验中使用的药片提供三个独立测量值，模型方程的验证是通过这三个独立测量值完成的，使用Windows的数据分析结果解读软件进行统计分析(1.4版本,统计图形,罗克维尔市, 美国马里兰州)。

1. 结果

肠溶布洛芬颗粒用在压片配方中，因为布洛芬有苦、刺激性味道及常伴有对胃部的刺激。使用的包衣材料是安全系数为30 D的丙烯酸树脂，在pH值7.0溶解时，并且显示出了较高的机械弹性，因此适于作为压片晶体的包衣材料。布洛芬的包衣和随后的特性在以前的出版物(施密德等人,2000)中有所描述。这些味道使人们忽视了其实微粒是被压缩成分散片的理想起始物料。

表2 水分散片和口腔分散片的片剂配方

水分散片 口腔分散片

包衣布洛芬（g） 160.0 50.0

瓜尔胶Meyprofin M-175 (g) 104.0

微晶纤维素PH 102 (g) 6.5

微晶纤维素PH 105 (g) 94.0

甘露醇DC (g) 30.0

交联聚维酮(g) 32.0 13.0

柠檬酸(g) 6.0

二氧化硅气凝胶200(g) 2.0

二十烷酸钙盐(g) 2.0

香精(g) 5.2 0.1

糖精钠(g) 1.6 0.2

环己基氨基磺酸钠(g) 0.8 0.1

Sicovit柠檬黄85E102 (g) 0.2

批量大小(g) 407.8 100.4

药片重量(mg) 2340 1200

布洛芬含量 600 400

3.1. 水分散片

表2中列出的是标准压片配方。添加的瓜尔胶作为粘度增加剂和稳定剂，属于一类冷胀瓜尔豆胶，其在水中显示粘度发展延迟，瓜尔胶和半乳甘露聚糖是等价的表达式并作为同义词使用，药片在不同压实力水平下压缩，显示了最短崩解时间。35 - 37 kN的压缩荷载可以导致崩解的最短时间为36s。因为药片的内部结构在崩解过程中有很大的影响，实验对药片的孔隙度进行了研究。

3.1.1．孔隙度对崩解的影响

交联聚维酮是

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