论文总字数：33708字

摘 要

中国加入ICH（人用药品注册技术国际协调会）后，对基因毒性杂质的评价必然要与ICH成员国的要求统一。盐酸西那卡塞是新一类拟钙剂中的第1个药物，其中TEMPO是该药物生产过程中引入的一种基因毒杂质，是合成中不可缺少的催化剂。

本文旨在建立了适用于盐酸西那卡塞有关物质检测的气-质联用分析方法，测得各有关物质的色谱和质谱特征信息，同时结合合成工艺及已知杂质对照品，对TEMPO进行分析与含量测定，为盐酸西那卡塞质量管控和合成工艺优化提供参考依据。采用外标的方法以峰面积计算待测物含量，TEMPO的含量必须小于15 ppm(mg/L)。并对该方法进行分析方法验证，其主要的验证内容包括：系统适用性、专属性、检测限与定量限、线性范围、准确度和精密度等验证。实验结果表明，六批供试品中均未检出TEMPO，供试品验证结果均符合要求。

关键词：盐酸西那卡塞； 基因毒； 气相色谱-质谱联用；分析方法与验证

Determination and verification of TEMPO content in cinacalcet hydrochloride

Abstract

After China's accession to ICH, the assessment of genotoxic impurities must be consistent with the requirements of ICH member states. Cinacase hydrochloride is the first drug in a new class of quasi-calcium agents, in which TEMPO is a gene toxic impurity introduced in the production process of the drug and an indispensable catalyst for synthesis.

This paper aims to establish a gas-mass spectrometry analysis method for the detection of related substances in cinacalcet hydrochloride, and to measure the chromatographic and mass spectrometric characteristics of each related substance, and combine the synthesis process and the known impurity reference substance to carry out TEMPO Analysis and content determination provide reference for quality control and synthesis process optimization of cinacalcet hydrochloride. The content of the analyte is calculated by the external standard method using the peak area, and the TEMPO content must be less than 15 ppm(mg/L). The method is verified by analytical methods. The main verification contents include: system applicability, specificity, detection limit and limit of quantitation, linear range, accuracy and precision.

Keywords: Cinacalcet hydrochloride; Gene poison; GC-MS; Analytical method and validation

目录

摘要 I

Abstract II

目录 III

第一章 绪论 1

1.1研究背景与意义 1

1.2药物分析方法建立与验证 1

1.3气相色谱-质谱联用技术 2

1.4盐酸西那卡塞概述 2

1.4.1结构信息 2

1.4.2物化性质 3

1.4.3基本介绍 3

1.5 盐酸西那卡塞中的基因毒杂质 3

1.5.1结构式 4

1.5.2性质 4

1.5.3简介及应用 4

1.5.4 分析检测难点 5

1.6论文的目的意义及主要内容 5

1.6.1论文的目的意义 5

1.6.2论文的主要内容 5

第二章 盐酸西那卡塞中TEMPO含量测定方法开发 6

2.1实验材料 6

2.1.1样品信息 6

2.1.2仪器信息 6

2.1.3试剂信息 6

2.1.4对照品信息 7

2.2系统适用性 7

2.2.1溶液配制 7

2.3 SCAN模式下确定目标杂质的出峰 7

2.3.1 GC-MC操作条件 7

2.3.2 实验结论 8

2.4更改SIM模式，确定定量离子 9

2.4.1 GC-MC操作条件 9

2.4.2 实验结论 9

2.5测定样品加标 10

2.5.1溶液的配制 10

2.5.2 实验结论及数据处理 10

2.6考察溶液稳定性 12

2.6.1实验数据 12

2.6.2实验结论 13

2.7更改空白溶液为甲醇 14

2.7.1系统适用性溶液的配制 14

2.7.2 GC-MS操作条件 14

2.7.3实验结论 14

2.8 SIM模式下考察 15

2.8.1 GC-MS操作条件 15

2.8.2实验结论 16

2.9分流模式下考察 16

2.9.1 GC-MS操作条件 16

2.9.2 实验结论 17

2.10考察样品加标回收率等情况 17

2.10.1溶液配制 17

2.10.2实验数据处理 18

2.11 方法开发实验方法总结 19

第三章 盐酸西那卡塞中TEMPO含量测定方法验证 21

3.1 前言 21

3.2 验证方法 21

3.2.1 GC-MC操作条件 21

3.2.2测量方法 21

3.2.3含量分析方法验证结果 22

3.3方法验证研究 23

3.3.1实验材料 23

3.3.2 系统适用性 23

3.3.3专属性 25

3.3.4检测限与定量限 26

3.3.5线性范围 27

3.3.6准确度 28

3.3.7精密度 31

3.3.8溶液稳定性 33

3.3.9耐用性 34

3.3.10供试品测试 37

第四章 总结 38

致 谢 39

参考文献 40

第一章 绪论

1.1研究背景与意义

在药品生产过程中，由于原料的杂质、原料的反应不完全、反应过程中产生的中间体或副产物反应不完全、副产物未除尽、生产设备与材料中都有可能会带来杂质。在外界条件的影响下，容易引起药物发生氧化、水解等变质反应，从而引入降解杂质。截到2013年5月，《药品不良反应信息公报》共出版55期，其中大部分为药品不良反应的报告，包括一些严重的反应，如过敏反应、呼吸困难等。因此，杂质检测是药品的质量控制极为重要的一环。特别是自1989年以来，由美国、日本、欧盟和政府药品管理部门发起成立的ICH（人用药品注册技术国际协调会），ICH打破了国与国的界限,搜集来自管理部门和药物研发部门等专家的建议，制订出统一的技术要求，很多的国家将其作为国际通用准则^[1]。按ICH要求，未进行结构鉴定杂质含量应该小于0.10％，已进行结构鉴定杂质含量应该小于0.15％。

作为医药大国的中国，药物杂质分析是确保患者用药安全的重要项目之一。药物杂质按照来源可分成中间体杂质和副产物杂质；药物杂质不单单影响药物的使用安全性，而且还与药物的有效性紧密相关^[2]。因此，对药物中杂质的研究，即杂质的定性研究和定量分析，是药物质量管控不可缺少的研究内容^[3]。盐酸西那卡塞片为专利保护药物，此前日本麒麟株式会社在生产并销售，用于治疗慢性肾病（CKD）维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。

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