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摘 要

近年来，随着表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)作为新的抗肿瘤治疗靶点在细胞的生长、分化、和转移等过程中有效的抑制了肿瘤细胞的扩散和增殖。同时，在药物的研发和仿制过程中，已经发现，由于药物晶型的不同可能会影响到药物的生产质量，进而影响药品的生物利用度和临床疗效。鉴于此，本文以EGFR酪氨酸激酶抑制剂药物作为切入点，采用文献归纳法，统计分析法和内容分析方法，结合了EGFR酪氨酸激酶抑制剂在全球晶型相关的专利申请情况，重点分析了目前临床实践和报道中较几种常见的替尼类抗肿瘤药物的晶型专利布局和X射线衍射参数和谱图，并对多晶型药物的专利保护策略进行初步的研究和探讨。

关键词：酪氨酸激酶抑制剂；晶型；专利分析；专利保护

Patent analysis of epidermal growth factor Tyrone Kinase inhibitor

Abstract

In recent years，epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitor， as a new anti-tumor therapeutic target， has effectively inhibited the proliferation and proliferation of tumor cells in the process of cell growth， differentiation， and metastasis. In the process of drug development and imitation，it has been found that the different crystal forms of drugs may affect the quality of drug production，and then affect the bioavailability and clinical efficacy of drugs. In view of this， this paper takes EGFR tyrosine kinase inhibitor drug as the starting point， adopts the methods of literature induction， statistical analysis and content analysis， and makes statistics of EGFR tyrosine kinase inhibitor in the world. The patent distribution and single crystal diffraction parameters and spectra of several commonly used Teni antineoplastic drugs in clinical practice and report are emphatically analyzed in this paper. The patent protection strategy of polycrystalline drugs was studied and discussed.

Keywords：Tyrosine kinase inhibitors，Crystal structure，Patent analysis，Patent protection

目录

摘 要 Ⅰ

Abstract Ⅱ

第一章 引言 1

1.1研究背景 1

1.2数据来源及研究方法 1

1.3研究目的及意义 1

1.4研究框架 2

第二章 药物的多晶现象 3

2.1药物多晶型现象研究的必要性 3

2.2药物多晶型与研究方法 3

2.2.1多晶型药物的分类 3

2.2.2药物多晶型的主要分析手段 3

2.3药物多晶型药物的研究现状与意义 4

2.3.1晶型药物的研究进展 4

2.3.2研究晶型药物的意义 4

第三章 EGFR酪氨酸激酶抑制剂晶型专利分析 5

3.1药物专利统计分析 5

3.2 EGFR酪氨酸激酶抑制剂晶型专利统计分析 5

3.2.1EGFR酪氨酸激酶抑制剂晶型专利申请公开时间分析 5

3.2.2EGFR酪氨酸激酶抑制剂晶型专利申请国家和地区分析 7

3.2.3全球EGFR酪氨酸激酶抑制剂晶型专利申请人 7

3.2.4中国EGFR酪氨酸激酶抑制剂晶型专利法律状态分析 8

3.3重点药物晶型专利分析 9

3.3.1第一代可逆EGFR-TKI晶型专利内容分析 9

3.3.2 第二代不可逆EGFR-TKI晶型专利内容分析 13

3.2.3 第三代不可逆EGFR-TKI晶型专利内容分析 20

第四章 多晶药物专利保护策略分析 21

4.1　药物晶型的专利保护 21

4.2.1围绕化合物的分子构型和外围专利申请专利 21

4.2.2重视原研药和仿制药的晶型研究 21

4.2.3加强对晶型药物科学有效的管理 21

4.2.4 构筑药品的晶型专利保护网 22

4.2.5加强国内制药公司与高校研究所合作 22

4.2.6跟踪有效专利法律状态，有效使用未授权专利 22

第五章 结束语 23

致 谢 24

参考文献（References） 25

附 录 27

第一章 引 言

1.1研究背景

EGFR酪氨酸激酶抑制剂是一种小分子喹啉化合物，能够竞争性地结合在酪氨酸激酶功能区域的ATP位点上，抑制ATP结合，从而阻断EGFR配体活化，通过自磷酸化抑制细胞增殖的一类以EGFR为靶点的靶向肿瘤治疗药物。^[1,2]EGFR-TKIs近年来逐渐变成为众多企业研发的重点，同时，药物的多晶现象也是新药研发、仿制药生产过程中必不可少的中心环节，寻找适合临床药用基础要求以及安全性能较高的优势晶型，可以确保原料药在药物的生产工艺操作过程中的质量得到有效和稳定的控制，以此增强临床用药的生物利用度和治疗效果^[3]。

1.2数据来源及研究方法

通过检索中国国家知识产权局网站、中国专利信息网、美国食品药品监督管理局橙皮书系统、美国专利与商标局专利检索系统、欧洲专利局专利数据库等专利网站和CCDC剑桥晶体数据库获得表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物晶型相关专利及文献。^[4]并采用了文献归纳法、统计分析法及内容分析法对查阅收集的专利进行统计分析。

1. 文献归纳法

通过阅读大量的表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂晶型专利相关文献资料，对国内外制药企业的药物研究发展现状以及药理作用机制和药物种类有了一定的了解，同时，学习对药物专利统计分析方面的相关知识，为本文药物晶型专利的分析研究提供理论和方法上的支持。

1. 统计分析法

通过美国食品药品监督管理局橙皮书系统获得药品原研药专利，继而在其他相关专利系统下载与药物晶型相关的专利申请书或发明书，并以此内容作为统计分析的基础将药物晶型专利的专利号、申请人、公开日等相关信息导入Excel并进行相关药物晶型专利的定性及定量分析。

1. 内容分析法

通过对临床使用较多以及热销的替尼类抗肿瘤药物的基本专利内容具体分析，包括专利的布局分析和晶型表征，并以此为切入点分析晶型药物专利保护策略和研发趋势，为我国医药研发企业提供较为有效的参考。

1.3研究目的及意义

本文的研究目的是通过相关专利数据库的检索，对国内外EGFR酪氨酸激酶抑制剂药物晶型相关专利信息进行收集、整理、分析，宏观把握EGFR酪氨酸激酶抑制剂药物晶型专利的发展趋势、核心地区、主要发明人信息及药物的晶型表征方法，以此来了解我国多晶型药物的研究和发展现状，了解当前国内外关于药物晶型的竞争格局，以期把握我国药物晶型领域未来的发展前景和发展方向。

研究的意义在于通过EGFR酪氨酸激酶抑制剂药物的晶型专利申请现状的研究的分析，为我国制药企业提供关于药物晶型专利的保护策略及有效的建议，进而为我国制药企业和研发部门提升自身竞争力，调整发展战略提供有效的参考价值，帮助我国科研机构和企业在药物晶型的竞争中节省研发时间和经费并提升研发起点。

1.4研究框架

1. 引言。主要介绍EGFR酪氨酸激酶抑制剂药物市场发展现状以及研究背景，数据来源和研究的目的及意义。
2. 药物的多晶现象。主要对药品晶型研究的必要性，以及多晶型的药物的分类和主要的分析手段和方法进行介绍以及晶型药物的研究现状与意义。
3. 专利分析相关概念与方法以及典型药物的专利分析。主要对药品晶型专利文献、专利信息、专利分析方法进行介绍。同时针对全球已上市的EGFR酪氨酸激酶抑制剂类药物晶型注册情况，相关晶型的具体内容和晶型的分析方法和谱图进行介绍，通过对比进一步发现我国抗抑郁药物研发存在的问题，并对临床常用的以及新上市的药物晶型专利进行分析。
4. 多晶药物的专利保护与策略分析。通过EGFR酪氨酸激酶抑制剂药物专利分析以及多晶型药物的发展现状，通过药物晶型的改变的方法，为仿制药企业应用药品专利保护体系提供借鉴和建议。
5. 结束语。

第二章 药物的多晶现象

关于药物多晶现象的研究已成为目前医药研发行业的热点，在药物结晶过程中，相同的药物由于生产或制备工艺条件的差异，导致晶型分子的晶胞空间排列位置和晶格形式存在差异，从而不同的晶体结构，这称为药物的多晶现象。^[5]药物的多晶现象会直接影响药品质量和安全产生，因此对于药物晶体形态进行全面而系统的研究更是不可或缺的关键环节。

2.1药物多晶型现象研究的必要性

随着仿制药晶型研究的深入，药物的多晶型引起的问题日渐突出，对于那些符合药用标准的的药物的晶体进行深入研究，从而获得具有最佳的临床疗效优势晶型，提升疾病的治愈率。^[6]无论制药企业还是高校科研机构，在新药研发或是仿制药生产，药物晶型的研究都有着重要意义。

2.2药物多晶型与研究方法

2.2.1多晶型药物的分类

不同晶型的药物存在着不同的性质差异。这些差异还可能具有稳定、亚稳定、不稳定等不同的热力学稳定性质。药物多晶型可分为构象多晶型、构型多晶型、假多晶型、和无定形晶型。^[7,8] 如下图2.1（a）和（b）是由于分子中晶格空间排列不同而形成的构象多晶型，（a）和（c）是由于原子的的不同位置而引起的构型多晶型，（d）则是由于原子杂乱的排布方式形成的晶型的无定形状态^[9]。

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