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塞来昔布对于患者在全膝关节置换术后止痛治疗的影响:非盲随机对照试验的研究方案

Takeo Mammoto1*, Keiko Fujie4, Naotaka Mamizuka1, Noriko Taguchi2, Atsushi Hirano1, Masashi Yamazaki3,Satoshi Ueno4, Enbo Ma4 and Koichi Hashimoto4

摘要

背景：与传统的止痛剂相比较，多模式镇痛是通过结合不同的止痛剂和不同镇痛方法而实现的，协同地提供更有效的疼痛缓解。多模式镇痛也可以减少使用镇痛剂带来的副作用和并发症,从而提高患者安全性。预防性的镇痛，即在手术开始前就开始接受镇痛治疗，有可能比手术后的治疗更能有效地降低疼痛的敏感性。多模式镇痛，包括可以改善术后痛的选择性环氧合酶Ⅱ（COX-2）抑制剂和在全膝关节置换术(TKA)后减少阿片类止痛剂的消耗。然而cox - 2抑制剂在日本不批准用作预防性镇痛剂。因此，为了在日本建立临床实践指导，评估cox - 2抑制剂在早期的术后阶段的有效性是很重要的。本研究旨在研究塞来昔布对外科手术后的即时影响，除此之外还有多模式镇痛、在TKA术后的疼痛治疗。

方法/设计：这项随机、前瞻性、非盲对照研究包括120名接受了单边全系关节置换术的患者。所有的病人会按时接受单侧股骨和坐骨神经块的注射,以及使用芬太尼的术后病人自控镇痛(PCA)。病人将随机分配接受或不接受即时的塞来昔布的术后止痛治疗。最显著的结果是手术后第二天的视觉模拟量表(VAS)疼痛分数。次要结果包括阿片类药物的消耗，手术后7天的VAS疼痛分数，膝盖活动的范围，睡眠质量评估,患者和医生的全面评估,术后恶心和呕吐的比率，和救援止痛剂的消耗。

讨论：本研究的目的是评估塞来昔布对于TKA术后疼痛的止痛的影响。这项随机对照试验设计将提出术后马上口服塞来昔布和多模式镇痛剂，包括周围神经阻滞和病人自控镇痛，可以减少血管TKA术后疼痛分数的假设。

关键词：全膝关节置换术 术后疼痛 多模式镇痛

背景

手术可能会导致有害的刺激。许多方法被用来治疗手术后的疼痛，包括各种药物，药物治疗的路径和药物治疗的方法。最近,病人自控镇痛 (PCA)由于它的治疗效果和安全性，已被广泛应用。PCA是一种允许疼痛患者自己去实施疼痛缓解的方法。输液是由电子泵控制的，当病人按下按钮时，它可以提供处方量的止痛剂。为了防止病人过量使用止痛药，止痛药的剂量和时间间隔是早已编程好的。不管在镇痛的要求上个体的差异有多广泛，病人无论何时需要止痛药，都可以自行使用，从而最小化了在药物动力学和药效学上的个体差异。

与传统的止痛剂相比较，多模式镇痛是通过结合不同的止痛剂和不同镇痛方法而实现的，协同地提供更有效的疼痛缓解。多模式镇痛也可以减少使用镇痛剂带来的副作用和并发症,从而提高患者安全性。更新后的2012年美国麻醉医师协会的术后阶段急性疼痛治疗实践指南中建议多模式技术进行术后疼痛治疗。

手术有害刺激会使神经系统对随后的刺激产生敏感，从而放大疼痛。预防性的阻断疼痛刺激传到中枢神经系统可以有效的衰减术后疼痛和减少术后疼痛的严重程度。预防性镇痛是一种在术前减少这种敏化的概念。预防性的镇痛作用可能比手术后的类似的止痛治疗效果更有效。手术创伤会引发环氧合酶（COX）的表达和后续合成前列腺素（PGs），从而刺激外围痛觉受器并引起疼痛。因为非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)可以抑制COX和抑制前列腺素的合成，所以非甾体抗炎药被广泛用来减少术后痛觉过敏。

传统的非甾体抗炎药抑制COX-1和cox - 2同功酶。塞来昔布是一种选择性cox - 2抑制剂，作为术后剧烈疼痛的止痛剂，它和传统非甾体抗炎药一样有效。塞来昔布比传统的非甾体抗炎药如氯索洛芬、双氯芬酸、布洛芬，产生更少的胃肠道副作用。此外，塞来昔布对血清凝血噁烷和血小板功能没有影响，这表明它可能是一种有效的术后镇痛剂。

研究表明，选择性cox - 2抑制剂对抢占式的、多模式的镇痛可以改善术后疼痛和减少阿片类止痛药的消耗后全膝关节置换术(TKA)。然而在日本，除了术后镇痛，塞来昔布以及其他非甾体抗炎药尚未批准使用。为了在日本建立临床实践指导，评估cox - 2抑制剂在早期的术后阶段的有效性是很重要的。

本研究旨在研究塞来昔布对外科手术后的即时影响，除此之外还有多模式镇痛、在TKA术后的疼痛治疗。我们假设TKA术后马上使用塞来昔布治疗会比延迟治疗更能有效镇痛。我们的目标是比较接受COX-2治疗的患者和没有接受COX-2治疗的患者的视觉模拟量表（血管疼痛）分数、阿片类药物消耗、膝盖运动、睡眠质量、术后恶心和呕吐、和救援镇痛剂消耗，由病人和医生全面评估。

方法/设计

研究设计

本研究是一个单中心、随机、前瞻性、非盲对照试验，根据赫尔辛基宣言进行并且由筑波大学医院的伦理委员会的临床教育和培训中心、水户共同社总医院和筑波大学批准。在登记和测试之前，每个病人将获得书面的知情同意书。本研究遵循CONSORT声明(http://www.consort-statement.org/)。这个试验是在大学医院医疗信息网络和临床试验注册中心注册登记的(UMIN-CTR; http://www.umin.ac.jp/ctr/index.htm) 000014624 (2014年7月23日)。

资格和招聘

将会从筑波大学医院的伦理委员会的临床教育和培训中心、水户共同社总医院和筑波大学的矫形外科和运动医学部征募由于骨关节炎和类风湿性关节炎造成单边TKA的病人。确认病人能了解基于以下描述的内含/排除的标准的研究内涵。

参与标准

入选标准

由于骨关节炎和类风湿性关节炎而经受单边TKA，年龄在20岁以上的患者将能够获得其中的含义，可以理解并遵守研究协议，签署了筛查的知情同意文件，且由主要研究者和/或合作研究者评估作为合格的多模式镇痛疼痛控制 （包括TKA术后股骨和坐骨神经块和PCA芬太尼）。

排除标准

有并发症或使用塞来昔布、芬太尼或磺胺类药过敏史、对任何其他药物有严重过敏反应、阿司匹林性哮喘、或者胃肠道出血或溃疡的患者会被排除在外。此外，如果患者有严重的肝、肾或心血管功能障碍、在冠状动脉搭桥手术的围手术期阶段、怀孕、哺乳期或可能怀孕了的也会被排除在外。有药物滥用史的病人也将被排除在外。在这项研究中，睡眠质量将被评估。催眠药物可以改变睡眠状态。中枢神经系统活性药物经常造成一些改变，如延迟特定的睡眠和梦的状态、和治疗意图或副作用。此外，苯二氮卓类药物是快速眼动(REM)抑制睡眠药物，并可能诱发快速眼动的反弹戒断综合症。因此，那些从手术前2天到最终评价期间服用催眠药物的患者将被排除在外，尽管包括三唑仑、佐匹克隆和酒石酸唑吡坦等的超短期发挥作用的催眠药物在手术时允许被使用。

随机选择

本研究的目的是评估塞来昔布对TKA术后疼痛治疗的影响。所有的病人会按时收到一个股骨/坐骨神经块和术后芬太尼的结合使用，然后用电脑随机生成两个组，其中一个会接受即时的术后塞来昔布（塞来昔布组）治疗，然而另一组不接受治疗（试验对照组）。

电脑生成的计划将随机的病人按1:1的比例匹配的疾病，骨关节炎或类风湿性关节炎。病人将会在手术前被分配到实验组和对照组14天。随机花将集中地在筑波关键路径研究和教育一体化领导中心（CREIL中心）、筑波关键路径的研究和教育领导中心（CREIL中心）筑波临床研究发展组织（T-CReDO）和筑波大学实施。

干预计划

剂量、管理途径和研究药物期

与程序插入一致，在先前研究中，首先塞来昔布的口服剂量为400毫克，紧随其后的是实验组和对照组都服用200毫克塞来昔布。塞来昔布组的患者将在TKA术后2小时接受400毫克塞来昔布，6小时后再使用塞来昔布200毫克，手术后的第二天开始直到第七天每天两次200毫克塞来昔布。对照组患者将在手术后第二天早上接受400毫克塞来昔布，也就是在 PCA芬太尼排除后，再6小时后使用塞来昔布200毫克和手术后的第二天开始直到第七天每天两次200毫克塞来昔布。

围手术期镇痛

手术将在全身麻醉下进行。全身麻醉诱导后，将超声指导下对外周的神经注射组织注射单一剂量的25毫升含0.375%的罗哌卡因盐酸盐使股神经阻滞和25毫升含的0.2%的罗哌卡因盐酸盐使坐骨神经阻滞。

术后镇痛将包括PCA芬太尼枸橼酸。在手术结束时, PCA泵将以每小时10mu;g的基本速度启动。编程了请求模式，允许每5分钟就有15到20mu;g的量注射，每小时最大基量和单次剂量允许250mu;g。

救援镇痛

在手术后的第二天芬太尼消除后需要额外镇痛的患者可以允许使用25或50毫克双氯芬酸钠栓剂。救援止痛剂的使用将被记录下来。

结果

主要结果测试

本研究的主要结果将在TKA术后的第二天上午9点钟由患者报告的视觉模拟疼痛评分中得到检测。这个测试能够使我们确认塞来昔布的早期治疗效果。

次要结果测试

二次结果的测试是手术两天后通过PCA的芬太尼消耗量。手术后1到7天的每一天上午9点评估血管疼痛分数，膝关节的运动范围是在术后第二和第七天上午9点评估，术后睡眠质量在第1、2和7天评估，在手术后7天评估药物治疗期间整体患者满意度，在手术后7天评估药物治疗期间整体医生的综合评价，手术后7天评估服用止吐药后恶心和呕吐的发生率和频率，手术后7天总体评估中止使用PCA芬太尼后救援止痛药（双氯芬酸钠栓剂）的消耗量。

在术后1、2和7天上午九点将通过患者报告的视觉模拟评分睡眠障碍来评估睡眠质量。 对于客观的睡眠评估，入眠时间、睡眠效率、夜间觉醒、睡眠深度、身体运动和深睡眠时间会被SLEEPSCAN监控（TANITA公司、日本）。SLEEPSCAN通过带水封和压力传感器的被褥床垫监控身体运动、呼吸和心率，没有在人体上安装直接传感器包括生物电极的必要。

安全评估

该研究的管理将会立即停止那些表现出相关病情恶化的参与者的试验。在《不良反应常见术语标准》（CTC-AE）中规定的严重不良事件将向主要研究者报告，主要研究者要向机构报告任何意料之外的严重的不良反应。

数据收集

跨时间点的数据收集如表1所示。数据收集是由研究助理收集的血管疼痛分数、芬太尼消耗、脉管睡眠分值、SLEEPSCAN、病人满意度、PONV、救援消耗。物理治疗师将测量膝盖的ROM值。研究助理和理疗师独立于临床管理。收集到的数据将被转移到T-CReDO数据中心尽快使每个病人完成日程表，并将由一个独立的研究员分析。在收集数据之后，一个独立的临床研究协调员将通过确认医疗记录来验证收集的数据。这些过程不会受到任何研究者的影响。

对这一系列收集的数据进行验证是很重要的。此前，患者报告的血管疼痛分数已经被证实。因为它的实用性、再现性、对治疗效果的敏感性、和易于分析，血管疼痛量表在疼痛领域的研究中是一种强大的研究工具。血管疼痛分数中没有由于不同的年龄、性别和造成疼痛的原因而被观察到显著的差异。此外，病人的满意度和睡眠质量之前也已验证。因此，这项研究收集的数据被证实是有效的。

样本大小的计算

本研究的主要结果是手术后第二天患者报告中的血管疼痛分数，基于与对照组相比，TKA术后即时口服塞来昔布可能会降低患者报告的血管疼痛分数的假设。

选择样本量的大小用基于过去评估塞来昔布对TKA术后血管疼痛分数影响的已发布的数据来有力地分析来检测临床上相关的差异。当主题报道“稍差”或“好一点”时，血管疼痛分数的最小临床意义相当于当前和之前的分数的平均差。先前的研究表明TKA术后48小时患者接受塞来昔布加上PCA吗啡时血管疼痛分数报道是21.3plusmn;16.8毫米，单独接受PCA吗啡时是34.3plusmn;16.6毫米。基于这些发现，我们假设塞来昔布组（术后口服塞来昔布 神经阻滞和PCA芬太尼）血管手术后48小时疼痛分数为22毫米的塞来昔布组，对照组为33毫米（神经阻滞和PCA芬太尼），标准偏差为20.0毫米，塞来昔布组的病人数与对照组的病人数的比为1:1。计算表明，每组样本容量53例将提供80%的力量检测治疗后两组之间血管疼痛分数的差异，同时也可以检测到每组10毫米的变化。假设10%的脱试率，每组60个病人，或共有120名患者，是必需的。

统计分析计划

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