论文总字数：16086字

摘 要

API（原料药）制药过程中成为药品的活性成分，其在商品化车间生产与药企的利益息息相关，而以有清晰机理可循、可操作性强为原则的生产工艺则是批量化生产不可或缺的一环。结晶作为最为常用的纯化方法在原料药生产过程中应用广泛，但对于不同化合物，结晶所需的最优条件各不相同，在只能使用固定化工设备生产时如何科学合理的通过对设备加以调整、对操作流程进行补足、对所用溶剂加以选择来进行结晶纯化，从而提高产品质量、便于操作及利于后续处理则是需要探索考量之处。本文旨在保证稳定质量的前提下，以降低杂质、提高产率和优化后处理为目的，从反应条件入手，围绕实习期间所在车间0578号抗肿瘤药物中间体化合物小规模化生产中结晶操作单元进行对整体生产工艺的优化。

关键词：原料药；结晶；设备；工艺优化

Study on the optimization of the crystallization and drying process for the production of workshop 0578 anti-tumor drug intermediates

Abstract

Raw material drug(API) refers to the substance that becomes the active ingredient of the drug in the pharmaceutical process and the production of it in the commercial workshop is related to the interests of the enterprise.A production process with a clear mechanism to follow and strong operability is an indispensable part of the mass production of raw material drug. Crystallization is a widely used purification method in the production of raw material drug. However, the most suitable crystallization conditions for different compounds are different. When thinking about how to improve product quality,facilitate operation and subsequent processing by using fixed production equipment,the workshop usually considers methods such as adjusting equipment, supplementing operating procedures and selecting suitable solvents. This article aims to reduce impurities, increase yield and optimize post-processing under the premise of ensuring stable quality. The research will start with the reaction conditions and optimize the overall production process around the crystallization operation unit in the small-scale production of the No. 0578 anti-tumor drug intermediate compound in the workshop during the internship.

Keywords: API; crystallization; equipment; process optimization

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 引言 1

1.1选题背景 1

1.2现状分析 1

1.3研究目标 2

第二章 设备及工艺路线 3

2.1工艺设备介绍 3

2.2原工艺路线介绍 6

2.3新工艺路线介绍 9

第三章 工艺分析 12

3.1工艺改进点 12

3.1.1析晶方面 12

3.1.2萃取分层部分 13

3.2小结 13

第四章 结论与展望 15

4.1工作总结 15

4.2未来展望 15

致 谢 16

参考文献 17

第一章 引言

1.1选题背景

近些年以来，全球原料药行业均呈稳定发展态势。无论是从短期看全球仍笼罩在新冠疫情的阴影之下，还是从长期看全球老龄化趋势日益增长，各类药品的市场都在不断扩大，这直接带动了原料药市场的规模逐年上升，全球原料药行业将保持稳定的增长和良好的发展趋势。而在原料药化工领域相关周边技术方面的落后对我国原料药企业的有机合成生产步骤进行及后处理操作相较国外存在较多难处，这方面主要体现在工艺和设备方面。

以结晶方面为例，结晶有很多种如通过减少溶剂至其过饱和析出晶体的常压/减压蒸发法、依靠物质溶解度变化，通过降温/升温使溶液达过饱和析晶的冷却/加热结晶法、通过加入化学物质或者调节PH改变溶质化学组成及性质析晶的反应结晶法和加入另一物质使溶质在溶液溶解度降低的盐析结晶法等。一些小型药企或旧生产工艺的结晶步骤通常会单独配置结晶罐这类设备，通常为带有温控装置与变频调速装置控制的搅拌系统的不锈钢材质罐，用作制药中物料搅拌混合，降温冷冻，成品结晶等作用。国内外成熟的大型原料药生产企业则通常以反应釜进行替代，因为反应釜不仅用作日常原料药合成同时也兼具可变频调速搅拌与保温控温夹套这些结晶罐所具有的的基础功能系统。但将反应釜用作结晶，对罐体要求具有清洗无死角的结构设计，更高精度的内抛光，物料出口形式也要针对结晶产品的性状进行规划。除此之外，升降温结晶时考虑到热交换能否均匀从而引出对温度、搅拌速率等因素控制的一系列需求，搅拌器结构设计，搅拌桨叶片是否可根据工艺要求灵活调换，反应釜夹套热水箱体系能否做到快速准确的升降温控制，若采用冷却介质直接接触降温析晶则其以何种方式进行加入都是应考虑的问题。而根据物料的化学性质及部分反应结晶对PH的控制需求，对于部分结晶专用釜的材质条件还提出了一定要求，如哈氏合金等兼具耐酸耐碱性能的特殊材料会被用于该类反应釜的制造。

再以过滤、洗涤和干燥步骤为例，国内原料药生产车间大批量生产工艺往往分别以来离心机，单锥干燥机等功能单一的设备，物料通过管道或人工装袋再投料等方式在分散于车间的这些设备间转移，物料暴露时间长、人为污染因素多。相较国外通过可密封生产、高效、多功能集成的如过滤、洗涤、干燥三合一一体机这类设备持续性强，自动化程度高的生产，在有效降低人为污染因素的情况下可以兼顾高质量产品的不间断生产，如何仿制同类型设备并同样将其投入规模化生产则是国内企业思考的问题。

此外，相较国外先进制药设备具有完整成套的在线操作和远程监控模块，可随机操作、程序控制、数据汇总、及时分析、经历留存。国内大多数药企的车间设备控制及监控模块多为企业内部自行开发，对应车间使用的不同厂商所生产的制药设备兼容性差，且有较多功能仍待完善补充也是差距所在^[1]。

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