用(环戊二烯酮)铁三羰基配合物作用于胺和醇之间的Cminus;N键成键反应

Thomas J. Brown, Madeleine Cumbes, Louis J. Diorazio, Guy J. Clarkson, and Martin Wills

Department of Chemistry, The University of Warwick, Coventry CV4 7AL, U.K. Pharmaceutical Development, AstraZeneca, Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire SK10 2NA, U.K.

辅助信息：

用于形成碳氢键的催化剂 在本研究中合成的产物，箭头标志着碳氢键形成的位置

摘要：完成了一系列(环戊二烯酮)铁三羰基配合物在胺与醇的借氢反应中的应用，以评价其催化活性。在环戊二烯酮的碳氧双键侧面位置的芳香基团的电子变化影响反应效率;但在其他情况下，环戊二烯酮侧含有三甲基硅烷基团的Knölker催化剂1的催化效果最好。在某些情况下，胺醇比的变化会显著提高转化率。研究了铁催化剂在包括不饱和胺在内的一系列胺类化合物合成中的应用。

关键词：(环戊二烯酮)铁三羰基配合物； 借氢反应； 胺与醇；催化活性

“借氢”是一个术语，通常用来描述使用有机金属催化剂形成一个新的碳氮键或碳碳键和生成的水作为唯一的副产物1。至于Cminus;N键的形成，关键步骤是(i)通过氧化从醇中依次去除氢，形成醛或酮，(ii)与胺反应生成亚胺，(iii)步骤1(方案1)使用的催化剂的氢化物将亚胺还原为相应的胺。

金属基有机金属催化剂在这方面的应用报道很多；然而，大多数例子是基于贵金属，如钌，铱等^2aminus;f，尽管最近的一些研究报道了锰等低成本金属的使用^2g。有机转化的铁基催化剂是一种理想的选择，因为这种元素成本低，而且随时可用^3minus;11。在最近的研究中，(环戊二烯酮)铁三羰基配合物被广泛应用于醇的氧化⁴，亚胺的还原⁵，和酮的还原(包括不对称的例子)⁶。然而，这些复合物在借氢反应中的应用只是最近才有报道^5minus;9。第一个例子是在2014年由Feringa et al .⁷，使用复杂的1作为预催化剂¹²。方案2给出了反应周期；活性种2是通过使用多种活化方法中的一种从预催化剂1中损失CO而在原位生成的。一种氢化中间体，Knölker复合物3¹³，是通过氧化步骤生成的，这就为还原反应提供了氢化物。

在我们自己的研究中，我们之前报道过使用铁催化剂4由芳香胺和伯醇通过借氢法合成一系列的仲胺，虽然我们最好的结果是从苯甲醇与芳香胺的反应中得到的(方案3)⁸。

Zhao等人对该方法进行了改进，通过添加路易斯酸来提高亚胺的反应活性，从而帮助亚胺还原步骤在与仲醇的反应中形成所需的最终胺产物(方案4)⁹。

我们还在继续研究用于氢借氢的铁配合物，以及扩展催化剂的范围，我们最近从这项研究中获得的详细结果如下所述。

方案1：“借氢”反应的步骤

方案2：使用铁环戊二烯三羰基催化剂“借氢”反应的步骤，Feringa等人首次报道⁷

方案3：使用四苯基取代复合物4用于苯甲醇和苯胺之间碳氢键的形成

方案4：赵等人以仲醇为底物的研究

到目前为止,铁环戊二烯酮复合体用于Cminus;N键的形成包括四苯基取代物 4和复合物1，和它们相似的衍生物^5minus;10。类似1的复合体，但是含有芳香环的侧面中央碳氧双键，易于制备，并提供了一个机会来研究取代基的富电子或贫电子性质的变化对其反应性的影响。因此,铁配合物5minus;9、16，每一种都以环己基为骨架，通过分子内定向制备Fe(CO)₅催化二炔前体环化10minus;15¹⁴。

铁复合物的合成5minus;8是从各自的二烷基二炔前体开始实现的10minus;13，它们通过Sonogashira反应¹⁵(方案5)合成，除了12，这是更有挑战性的，需要一组可选的条件来产生中间12，但收益率只有12%。采用分子内环化方法合成铁配合物是成功的5minus;8，产品收益率达91minus;98%（方案5)¹⁴。铁配合物9的合成是不成功的，并且反应导致原料完全分解。但是以二炔前驱体15为原料，以97%的收率制备了缺电子铁双三氟甲基苯络合物16。通过乙酸乙酯的缓慢蒸发生长出适合x射线衍射分析的复合物6晶体(图1，辅助信息的完整细节，表S1)。这个结构的一个有趣的方面是芳香环的扭曲性质侧面攻击环戊二烯基团的碳氧双键，创建一个“螺旋桨式”的排列⁶。

方案5：芳基取代铁(环戊二烯酮)催化剂的合成

图1所示，单晶x射线结构为6。为了清晰起见，省略了氢原子，并且以50%的概率画出了椭球。

在测试所有催化剂之前，我们筛选了苯胺17和苯甲醇反应中的一些溶剂使用催化剂5给胺19(方案6)进行初步试验。采用三甲胺氧化物对催化剂进行活化^14b,16。在测试的溶剂中，二甲苯、甲苯、四氢呋喃和乙酸乙酯的转化率均为85%，二甲苯转化率为90%。本研究还检测了环戊基甲基醚的使用情况，因为该溶剂曾被Feringa⁷成功使用过，但在我们的研究中仅观察到70%的转化率。二乙醚的转化率为60%，结果较差;二氯甲烷的转化率为60%，形成不溶性固体，没有转化率。然而，这种固体没有特征。

方案6：Cminus;N键的形成的溶剂筛选

完成筛选可能的溶剂之后,选择二甲苯与铁反应复合物6minus;8和10通过进一步“借氢”反应来比较它们的潜在的催化胺17和一系列伯醇反应生成产品19minus;24(表1)的能力。在所有的情况中都记录了转化率，并在规定的地方获得了独立的产量。在与苯甲醛的反应中，使用富电子铁配合物和贫电子铁配合物类似物(7和10)的转化率最高，分别得到91%和87%的转化率。铁配合物6和8的转化率分别为60%和66%。然而，这种模式在所以底物中是不一致的。催化剂7的转化率一般较低，而苯基催化剂5和双对甲氧基苯基催化剂6对大多数底物的转化率较好。有些组合非常明确：例如，催化剂10对4-苯基丁醇的反应最好，而5和6对2-(4-甲氧基苯基)乙醇的转化率明显优于其他催化剂。

表1：结果通过“氢Cminus;N键的形成“借氢”反应^a

(4-甲氧基苯基)-1-丙醇也可与取代苯胺在双(甲氧基苯基)取代络合物6的作用下反应得产物25和26(方案7)，N-甲基苯胺在相同催化剂下，以50%的收率生成叔胺产物27。在用过的条件下，根据我们之前的交流⁸，需要过量的胺，更多基本的非芳香胺，如苯胺，吡咯烷和4-苯基丁胺，可能是由于催化剂的抑制而不能生成产物¹⁷，在尝试的条件下，二苯胺也没有反应。

苯胺与环醇和二醇在双(芳基)取代催化剂作用下的反应呈现出一种复杂的结果模式(图2)。脂肪族次生环戊醇，环己醇，环庚醇，环庚醇和beta;-四氢萘醇得到高收益率的产品。代表一个有价值的应用方法。然而,有环或无环苄基的/丙炔醇包括alpha;-四氢萘醇，1-苯基乙醇，和2-羟基-4-苯基-3-丁炔没有给出借氢产物(图2)。这些醇有可能在相应的酮与苯胺缩合时形成稳定的亚胺或烯胺，但是这些中间产物并不是从反应中分离出来的。对苯胺与二醇的反应也作了简要评价，而且产物从反应中分离出来，但收率很低。在1,5-二羟戊烷的反应中，产物不能分离(图2)。在二醇反应中，每个反应都生成了一些氨基醇，即，从反应中得到的只有一种醇的二醇。

方案7：二(甲氧基苯基)铁络合物“借氢”反应中苯胺衍生物的变化

图2：苯胺与环醇(2:1苯胺/醇)反应生成的产物，环醇不起作用(10%催化剂，2:1,140°C,16 h)以及与二醇反应的产物(2当量二醇使用)

胺与距离醇较远的含有不饱和功能的醇的反应能够形成有价值的附加产物(图3)。最初，我们使用我们的标准条件，即，这是一种过量的胺，之前的研究结果良好。遗憾的是，对于这些底物，使用双(芳基)配合物5和6作为催化剂的收率很低。相比之下，使用Knölker催化剂前体1（图3）能够改善结果。在140°C，包含烯烃和炔烃的产物37和38分别生成95%和80%的分离产率，并且在120°C下，37也生成75%的收益率。对甲氧基和对氯苯胺也成功地添加了戊烯基，分别得到39和40（图3A）。据我们所知，这是第一个报道不饱和醇在借氢条件下使用一个铁基催化剂形成Cminus;N键的例子。然而，在这些条件下，相应的不受三甲基硅烷保护的5-乙炔-1-醇的反应没有生成产物，可能是由于与末端炔的相互作用导致催化剂抑制。

在这项工作的扩展中，我们认为更基本的（即，非芳香族）胺对铁催化剂有抑制作；因此，我们颠倒了试剂的比例，从而使用了过量的乙醇。这使得苯胺与戊醇的反应成功地生成了所需要的胺类产物（图3 b），和产品41minus;44含有烯烃、炔烃，芳香官能团被成功添加到胺中。为了扩大这种改进的反应活性，将胺/醇1:2的比例应用于环碱胺4-苯基吡啶，在耦合产物中，应用借氢反应与初级和二级醇分别生成有良好的收益率的45-53（图4）。4-苯基哌啶可能由于其疏水性更强，在二甲苯中溶解度更好，在所用的反应条件下，与未分离产物的哌啶、吗啡啉等亲水性胺相比，4-苯基哌啶更符合本应用。

图3：脂肪族和不饱和醇在催化剂1作用下与(A)苯胺和(B)苄胺反应的产物。为了在反应A中得到最好的结果，需要过量的苯胺。对于反应B，过量的乙醇会产生最好的结果。图4：产品由4-苯基哌啶和醇使用催化剂1反应和1:2的比例胺/酒精（140°C，二甲苯，16 h）

修改后的反应条件,以及使用催化剂1,允许进一步Cminus;N苄基的胺键的形成反应（图5）。在这些例子中，选择3-三氟甲基苄胺作为代表取代苯基胺，因为这已被报道在以前的研究中有良好的结果⁷。我们能够成功地生成一系列有好的收益率的加成产物54-63，包括与环醇反应的产物，一种无环次生醇和二醇。在另一个例子中，一个较长的链胺，4-苯基丁胺，成功地与苯甲醇结合形成仲胺64。

我们还发现,叔胺65minus;68可以在改后条件下，用二级胺形成包括n -甲基- n -环己胺的烷基化，如图6所示。

图6：用催化剂1和1:2的胺/醇比，由仲胺与仲醇反应生成的产物。箭头表示新形成的键的位置。

一类醇基底，在醇的附近含有氧原子（图7）在此应用中仍具有挑战性。虽然反应中的底物或中间体可能通过螯合作用抑制催化剂，但其原因尚不清楚。目前正在进行研究，以便更好地了解这种反应和可能的解决办法。

图7：含氧醇在这个应用中不起作用。

一系列新颖的铁复合物，包含中央有环戊二烯环，碳氧双键侧面有芳香基团，制备和应用于催化芳香胺通过借氢形成Cminus;N键。然而，对于含有双键或三键的醇，Knölker催化剂1更有效，并以苯胺为胺组分，得到了收率较高的不饱和产物。在碱性胺的偶联反应中，胺/醇的比例为1:2的逆转得到了更好的结果，这可能是因为催化剂的抑制作用降低了。

一般的实验方法。所有的溶剂和试剂在使用前都是脱气的，所有的反应都是在氮气环境下进行的。用铝背硅胶60 (F254)平板薄层色谱法监测反应，并在适当情况下用紫外254nm和磷钼酸或高锰酸钾浸渍法观察反应。在硅胶上常规进行闪速柱色谱分析。除另有说明外，试剂按商业来源使用。购买了干溶剂，收到后使用。所有铁配合物的合成和铁催化反应均在丙酮15ml，150psi压力下在铝管中进行测试压力和加热。¹H核磁共振光谱记录在Bruker DPX(400或500 MHz)光谱仪上。以delta;为单位报道化学变化，相对单线态的百万分之七点二六氯仿和百万分之零点二氯仿。用于分析合成产物的质谱记录在Bruker Esquire2000或Bruker MicroTOF质谱仪上。耦合常数(J)用赫兹(Hz)表示。红外光谱记录在PerkinElmer光谱One FT-IR Golden上。熔点记录在Stuart Scientific smp1仪器上，没有校正。

苯胺“借氢”反应一般过程。三羰基（1,3-二苯基-4,5,6,7-四氢-2H-吲哚 -2-酮)铁（5, 43.0 mg , 0.100 mmol , 0.1 当量）用搅拌棒置于完全干燥的15 mL压力管中，加入二甲苯(0.5 mL)。蒸馏苯胺（139mg，137mu;L 1.5当量）和乙醇（1.00ml，1当量）添加搅拌。压力

剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

英语原文共 15 页，剩余内容已隐藏，支付完成后下载完整资料

资料编号：[278239]，资料为PDF文档或Word文档，PDF文档可免费转换为Word