通过[3 2]alpha;,beta;不饱和酯和不稳定的偶氮环素的循环加成反应对喹啉诺的有效合成

作者：Nagarajan Saravanan,Maruthapillai Arthanareeswari,Palanisamy Kamaraj and Bitragunta Sivakumar

摘要：

新的功能性的喹诺酮通过分子内的alpha;,beta;不饱和酯和不稳定的偶氮环素1,3偶极环加成反应得到，来自大量不同的拥有高立体选择性的氨基酸，还能稳定的高收率。这些衍生物在温和、中性的反应条件下，在短时间内通过反应合成也能得到很好的产率。最终产物的结构将以光谱特征来进行分析。

介绍：

喹啉是一种对人类至关重要的杂环型支架。对于喹啉衍生物的应用已经建立在药物、食品、催化剂、染料、炼油以及电力等各方面。因此，对合成有机化学家来说，喹啉核及其衍生物的合成一直是一个有吸引力的目标。在过去的几年内，关于喹啉的发展有许多的不同研究。喹啉核发生在几种天然化合物(金鸡纳生物碱)和具有广泛生物活性的药理活性物质。喹啉类药物具有抗菌、抗结核、抗菌、抗真菌、细胞毒性、抗病毒、抗肿瘤、抗抑郁、镇痛等作用，某些喹诺酮类化合物也表现出有效的抗组胺活性。这广泛的生物和生化活动进一步推动了喹啉的合成的多功能性,使得大量的生成结构多样化的衍生物。近年来，喹啉及其类似物在抑制酪氨酸激酶和DNA修复中发挥了作用，一些喹啉衍生物，如左氧氟沙星已经开始在临床使用。在这一系列的研究中，我们发现细胞核的活动可能是由融合的吡啶形成的。

举例，减少氧杂环的自然产品例如双鞭甲藻毒素的聚醚海洋代谢物和二氢氧杂合物，都是众所周知的热门合成研究的主题。氧杂环产品不仅在生物特性上受到了广泛的兴趣，而且从生物合成的角度来看也很有趣。环加成反应是合成有机化学中最重要的反应之一。在课堂上，1,3偶极环加成反应已经作为一种高产高效的平面和立体控制方法广泛应用于五元杂环化合物的合成。在相同的分子中防止y立德偶极子和烯烃可以直接接触到双环或多环的产物。这些环加成反应是通过alpha;氨基酸和碳基化合物的反应在原位氮化物中的形成中进行的，形成了一个带有区域和立体控制的五元氮杂环。

实验：

甲苯是由高二甲苯甲酚和二甲基二甲氧基乙烷新蒸馏而来的，所有的产品都被他们的光谱图数据所证实。在400兆赫的布鲁克尔生物旋谱仪上记录了核磁氢谱和核磁碳谱；质谱在安捷伦质谱仪上进行了记录。闪柱层析法是在默克硅胶（230-400网状）上进行的。

合成取代的氨基乙醛的一般方法：

在零摄氏度的一个搅拌着的POCl₃（三氯氧磷）溶液（39.6g，259mmol）和无水DMF（8g，111mmol）中加入乙酰苯胺（5g，37mmol），然后将混合物加热到65摄氏度，然后反应用TCL进行薄层色谱分析。8小时后，反应混合物被冷却到室温，并小心的添加到冰冷的水中，将固体沉淀过滤出来，将其分离之后得到黄色的固体产物。

2-Chloroquinolin-3-carbaldehyde (1a): 产量 6.2 g (87%), 黄色固体。 H NMR (400 MHz, CDCl3): delta;H 10.58 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.67 (m, 1H); LCMS: m/z 192.0 (M ).

2-Chloro-6-methylquinolin-3-carbaldehyde (1b): 产量 1.0 g (77 %), 黄色固体。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3):delta;H 10.55 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0, 1H), 7.73 (m, 2H), 2.57 (s, 3H); LCMS: m/z 206.2 (M ).

合成取代的喹啉-不饱和酯的一般路线：

在无水的1,2-而甲氧基苯甲酚中加入上一步得到的化合物（1g,5.2mmol），合成过程中加入甲基乙酸（1.7g,5.2mmol），将混合物回流加热8小时，等反应混合物冷却到室温之后，集中收集并减压抽滤，获得的固体用硅胶柱层析法进行纯化，以便其确定为具有白色固体外形的化合物。

Methyl (E)-3-(2-chloroquinolin-3-yl)acrylate (2a):产量 1.0 g (77 %),白色固体。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): delta;H 8.39 (s, 1H), 8.14 (d, J = 16.0, 1H), 8.03 (d, J = 8.4, 1H), 7.87 (d, J = 8.0, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 6.58 (d, J =16.0, 1H), 3.87 (s, 3H); LCMS: m/z 248.2 (M ).

Methyl (E)-3-(2-chloro-6-methylquinolin-3-yl)acrylate (2b): 产量 0.89 g (75 %), 白色固体。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3): delta;H 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 16.0, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 6.57 (d, J = 16.0, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.56 (s,3H); LCMS: m/z 262.2 (M ).

合成取代喹诺基不饱和酯的一般路线：

在零摄氏度的条件下，在装有氯化钠（0.12g,4.8mmol）和无水DMF（5ml）的混合物的容器中加入水杨醛（0.3g,2.4mmol）和上一步获得的产物（0.6g,2.4mmol）。将整个混合物加热到80摄氏度，并且整个反应的过程必须经过TLC监测分析。四个小时之后，将反应混合物冷却到室温，并小心翼翼的加入到冰水中。化合物用乙酸乙酯提取出来后用水进行洗涤，洗涤之后用硫酸钠进行干燥，并且进行过滤，滤液减压抽滤。因此，通过闪柱层析法对硅凝胶进行了提纯，并将其提纯为白色固体。

Methyl(E)-3-[2-(2-formylphenoxy)quinolin-3-yl]acrylate(4a): 产量 0.54 g (67 %), 白色固体。 ¹H NMR (400 MHz,CDCl ): delta; 8.01 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, J = 16.0, 1H),8.04 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.25(m, 3H), 6.84 (d, J = 16.0, 1H), 3.85 (s, 3H); LCMS: m/z,334.2(M )

Methyl (E)-3-[2-(2-formylphenoxy)-6-methylquinolin-3-yl]acrylate (4b): 产量 0.92 g (76 %),白色固体。¹H NMR (400 MHz, CDCl ): delta; 10.2 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11(d, J = 16.0, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.69 (m, 2H),7.44 (m, 2H), 6.83 (d, J = 16.0, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.50 (s,3H); MS: m/z 348.2 (M ).

喹诺-噁烷衍生物合成的一般程序：

将化合物4-a（0.1g,0.3mmol）和N-甲基甘氨酸（0.05g,0.6mmol）的混合物加入到无水二甲苯（3ml）中，将反应物加热到回流，整个过程用TLC进行监控分析。然后，将反应物冷却到和周围的温度一致，并且在低压下进行收集。由此得到的原始产品通过在硅凝胶上的闪光柱色谱法进行提纯，以此得到较纯的最终产物。

Methyl-3-methyl-2,3,3a,14b,tetrahydro-1H-benzo[6,7]-pyrrolo[3rsquo;,2rsquo;:4,5]oxepino[2,3-b]quinoline-1-carboxylate(5a): 粘性液体, 1H NMR (400 MHz, CDCl ): delta; 8.12 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (m, 3H),7.30 (m, 2H), 4.07 (d, J = 11.0, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (m,2H), 3.25 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl ): delta; 179.8, 172.3, 148.5, 144.2, 138.0, 135.2, 129.0, 127.4, 123.4 122.1 60.1 59.3, 52.1, 50.0, 42.4, 40.2;LCMS: m/z 361.0 (M ).

Methyl-3-ethyl-2,3,3a,14b,tetrahydro-1H-benzo[6,7]-pyrrolo[3rsquo;,2rsquo;:4,5]oxepino[2,3-b]quinoline-1-carboxylate(5b): 粘性液体, H NMR (400 MHz, CDCl ): delta; 8.08 (s,1H), 8.01 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.56 (m, 1H),7.46 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 4.17 (d, J = 11.0, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.75 (m, 1H),2.45 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.09 (m, 3H);13C NMR (400 MHz, CDCl ): delta; 179.2, 163.3, 149.5, 144.3, 137.6, 133.3, 129.4, 127.5, 123.3, 122.2, 60.8, 57.6, 52.4, 49.7, 47.5, 40.4, 12.4;LCMS: m/z 375.2 (M ).

Methyl-3,12-dimethyl-2,3,3a,14b,tetrahydro-1H-benzo[6,7]pyrrolo[3rsquo;,2rsquo;:4,5]oxepino[2,3-b]quinoline-1-carboxylate (5c): 粘性固体, 1H NMR (400 MHz, CDCl ):delta;H 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.44(m, 4H), 4.01 (d, J = 11.0 Hz,1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.52 (s, 6H); 13C NMR (400 MHz, CDCl ): delta; 176.3, 172.3, 149.3, 140.0, 136.4, 135.3, 128.3, 125.4, 122.0, 120.1, 103.3, 60.5, 58.6, 49.3, 42.3, 40.2; LCMS:m/z 375.2 (M ).

Methyl-3-ethyl,12-methyl-2,3,3a,14b,tetrahydro-1H-benzo[6,7]pyrrolo[3rsquo;,2rsquo;:4,5]oxepino[2,3-b]quinoline-1- carboxylate (5d): 粘性固体, H NMR (400 MHz, CDCl ): delta;H 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.74 (s,3H), 3.45 (m, 2H), 2.85 (m 1H), 2.49 (s, 6H), 2.35 (m, 2H),1.11 (t, J = 8.0 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl ): delta;_C178.3, 173.2, 155.0, 149.6, 140.1, 135.3, 133.2, 128.4, 127.5, 123.2, 119.0, 104.3, 60.2, 58.5, 53.3, 47.2, 40.2, 14.4; LCMS: m/z 389.2 (M ).lt;

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