结合碳氢活化、转移氢化作用对苯胺和烯酮进行不同的耦合作用

Xukai Zhou, Jintao Xia, Guangfan Zheng, Lingheng Kong, and Xingwei Li

摘要：众所周知，Cp * 铑^III/铱^III [Cp*Rh^III/Ir^III]复合物在C-H活化和氢化转移 (TH)作用中都起着重要作用。然而，这些分别形成了两个不同的领域。它们被整合在N -吡啶胺与烯酮的氧化还原和化学发散耦合反应中。铱催化与烯酮的偶联反应，使四氢喹啉通过氢化转移从异丙酚中高效合成。反常的是，异丙酚并不是唯一的氢化物来源，主要的反应途径是双氢喹啉中间体歧化，然后是喹啉鎓的会聚和迭代还原。

正文：在过去的十年中，稳定的Cp*铑[3价]/铱[3价]复合物被广泛地作为用于芳烃的直接C-H功能化多用途和高效的催化剂^[1]。这种丰富而活跃的化学过程是M^III-C物种的关键作用。另一方面，M-H物种构成催化反应的另一类反应中间体。尤其是在现代合成化学中，金属催化转移加氢和借氢反应成为一种方便而有力的策略^[2]。Cp* 铑/铱复合物也是用于反pi;键氢化转移反应中全面活化的催化剂^[3]。尽管这两个系统中这些复合物具有高活性，但这两个重要的区域本质上是独立形成的^[4a,b]。虽然H_2-形成C-H活化作用很少被报导^[4c,f]。理想情况下，可以将这两个领域结合起来，在易于控制的催化剂或反应条件的控制下进行氧化还原-发散合成有用的产品，像这种氧化还原-发散耦合体系是稀有的^[5]。

我们的目标是整合Cp*金属催化碳氢活化和氢化转移过程。我们推断，具有酮和亚胺/亚胺离子功能的系统可以为氢化转移提供控点。我们选择N -吡啶和烯酮作为偶联剂（方案1）。我们使活化烯烃的氢化反应合理化（途径A），然后亲核环化作用可使半酰胺^[6]通过某种途径供给亚胺离子物质B或它的二氢化氮杂萘（二氢喹啉）结合碱C的过程中发生。通过亚胺和羟基化产物都容易被氢化转移还原。然而，必须确定合适的氢供体，并且必须与C-H活化步骤相匹配。此外，通过合理的反应参数的选择可以控制选择性。这里我们报道了通过C-H活化和氢化转移苯胺和烯酮的多种耦联反应。

a)碳氢活化和氢化转移的结合

b)我们的设计：通过碳氢活化和氢化转移作用的氧化还原反应差异

方案1：碳氢活化和氢化转移作用的结合

Cp*=1,2,3,4,5-pentamethylcyclopentadienyl（1,2,3,4,5-五甲基环戊二烯基）, DG=定向取代基团

我们之前报道过通过C-H烯化-环化反应铑(III)催化的N-吡啶苯胺(PhNHPy, 1a)与丙烯酸酯的氧化环化反应^[7]。我们推断，与烯酮一起中间产物经过beta;-H消除导致烯烃化的趋势应该更低，因为有一个三价金属烯醇化物A的形成，它倾向于氢化反应，随后可能发生环化(形成B和C)^[8,9]。我们首先关注二氢喹啉的合成，以探索环化的可行性。环己烷最终被确定为在铱（III）催化剂和Zn(OAc)₂（乙酸锌）添加剂存在下1a和乙基乙烯酮(EVK, 2a)耦合的最佳溶剂。然而，1,2-二氢喹啉3aa而不是1,4-二氢喹啉被分离出来(58%的收率)，最有可能是由于热力学稳定性。合成含有烷基、芳基和卤素基团的其他二氢喹啉的收率一般是中等的（方案2）。相对较低的产量被归因于竞争歧化作用^[10]。实际上，通过将Zn(OAc)₂（乙酸锌）添加物换为Zn(OTf)₂（三氟甲磺酸锌）, 1a和EVK的耦合提供了四氢喹啉5aa和相应的喹啉盐4aa-NTf₂作为主要产品。

方案2：还原中性1,2-二氢喹啉合成(条件A)与歧化。PivOH =特戊酸，Tf =三氟甲磺酰基。

歧化法合成四氢喹啉5aa的方法有利于还原偶联法合成四氢喹啉。四氢喹啉也以消旋形式或对映选择性通过喹啉的加氢制备^[3b]。使用相同的3价铱催化剂和PivOH添加剂，1a和EVK（乙基乙烯酮）的反应使5aa通过异丙醇TH（氢化转移）成为主要产物^[15]，当引入Ni(OAc)₂（乙酸镍）时，收率为最优（方案3，条件B）。不同位置上含有供电子基团和吸电子基团的苯胺均顺利结合，使四氢喹啉5ba–ra的产量从中等到良好。尽管烯酮中的烷基对反应效率有很大影响，但烯酮底物的反应范围也很广（产品5ab–af）。PhCH₂CH₂-(产物5ae)和苄基取代烯酮(产物5af)由于竞争性生成二氢喹啉副产物而导致产量降低。

方案3：四氢喹啉的还原合成(条件B)。Bn=苄基

铱和铑催化剂在C-H活化中的差异已经由结果表明^[11]。此外，铱催化剂通常比Rh^III催化剂在转移氢化中的作用更好，这可能是由于铱催化剂具有更高的稳定性和反应性^[12]。研究发现，PhNHPy（N-吡啶的氧化环化反应）和EVK（乙基乙烯酮）的Rh^III-催化耦合在升温下，在催化量Zn(OAc)₂（乙酸锌）(方案4)的情况下，在ⁱPrOH（异丙醇）中提供了同质化产物6aa(78%)的Z/E混合物。

方案4：铑(III)-通过转移氢化(条件C)催化烷基化。

通过GC-MS（气相色谱-质谱联用仪）和Pd/C催化加氢技术证实了混合物中产物的特性，从而得到了唯一的产品7aa。不同底物的反应发生在中等到良好的产量(产物6aa-ga, 6ab)。反应可能通过一系列的氢化反应、ⁱPrOH（异丙醇）的还原反应和乙醇中间体的脱水反应进行，两个对照实验证明了这一点。在阴性对照实验中，以1-penten（戊烯）-3-ol为偶联物时没有发生所期望的反应，说明反应不涉及初始的烯酮还原。在一个正控制中，一个氢化化合物8aa被证明是这个转化的中间体(方案6)。我们也通过控制实验证实了我们的铑和铱催化还原偶联反应的不同选择性在很大程度上是由催化剂控制的(方案5)。

方案5：比较Ir和Rh催化剂对TH还原的影响。

方案6：氧化还原-扩散偶联反应中中间体的建立。

确定了这些偶联系统的中间体(方案6)，分离出酮8aa作为PhNHPy（N-吡啶的氧化环化反应）和EVK在Ir^III催化下低温偶联的主要产物(见支持信息)。在所有耦合系统中，它被证明是一个共同的中间产物，在相应的条件下形成了3aa、5aa和6aa。化合物3aa也是5aa形成的中间产物(条件B)。

详细研究了铱(III)催化还原偶联的机理。烯烃6aa在条件B(方案6)下并不是5aa组的中间产物。这一结果表明分子内加氢的可能性不大。为了探索该系统中有机金属的中间体，我们制备了一个六元环的iridacycle，并将其作为1a和EVK的耦合的催化剂前体，在79%的产量中，产品5aa被分离(见支持信息)，从而说明了C-H激活的相关性。然后利用1a和1a-d5进行平行实验，测量了动力学同位素效应。kH/kD =1.3的相对较小的值表明C-H的裂解反应不具有可翻转限制(方案7a)。

对1a和EVK的耦合机理进行了广泛的H/D交换研究，特别是阐明氢化物源。以ⁱPrOD（异丙重醇）为溶剂的H/D交换显示90%的氘化反应位于产物的正位(方案7b-1)。此外，在C3和CH₂Me位置检测到同样高的氘化率(88%)，这可能归因于双氢喹啉C(方案1)和亚胺B之间快速的烯胺-亚胺平衡。C₄的位置观察到的20% D可能表明可逆beta;-氢消除相应的铱烷基中间体可得到与(方案1) ⁱPrOD（异丙重醇）交换Ir^III-H原子和通过减少亚胺离子B氘Ir-D终止于C₂位置。令我们惊讶的是，虽然ⁱPrOH（异丙醇）是一种众所周知的氢源，但是当异丙醇-d₈被用作溶剂时，C₂的位置只有40%是氘化的(方案7b-2，几次试验)。这种低水平的氘核破坏与高水平的邻位和间位形成对比，从而表明其他氢化物源的存在^[13]。

所观察到的歧化和低浓度的C₂氘化反应共同表明二氢喹啉本身是主要的氢化物来源^[10a]。这一假设与另一种氢喹啉3aa与氘化异丙醇(方案7b- 3)进行的H/D交换反应(图7b- 3)一致，在产物5aa-d_n中也观察到类似的氘化模式，在苯偶氮位置的低氘化(10%)与任何铱-烷基化合物和beta;-H的缺失一致。此外，¹H NMR（核磁共振氢谱分析）对回收的起始材料的分析显示，在这四个位置上存在显著的H/D交换(对照实验见方案7b-4)。方案7b-3和7b-4产品产量的差异归因于异丙醇溶剂/还原剂的动力学同位素效应(见支持信息)。这些结果极力地表明，C(2)- 3aa的氢的可逆消去可以得到喹诺酮类和Ir^III-H，在2-或4-位的喹诺酮类^[14]。的确，当使用[IrCp*Cl₂]₂/NaBAr^F (NaBAr^F =四开方[3,5-bis(三氟甲基)苯酯]硼酸盐处理时，检测到Ir-H信号。

我们的观察发现C2的氘化程度是C4的两倍，这可能表明C2是反应性更强的部位，很可能是由于螯合作用的协助。我们的观察结果与周和同事提出的1,4个插入路径形成了对比^[14f]。为了探讨喹诺肟离子降低的可能性，我们在喹诺酮4ac-BF4(方案7c)等量的情况下进行了PhNHPy（N-吡啶的氧化环化反应）和烯酮2d的耦合。虽然未见完全还原，但检测到两种对苯二酚 (4:1比)。这一观察，在反应条件B下的1 ,2-二氢喹啉的中间产物，验证了喹啉类的可还原性。

方案7：铱(III)催化转移氢化还原的机理研究。

在我们观察的基础上，我们提出了以下铱(III)催化的转移氢化 -偶联^[15]机制(方案8):

方案8：提出还原合成四氢喹啉的机理。

苯胺1的C-H活化使iridacycle E与HX结合。将烯酮插入Ir-Ar键中，使其与氢化物G通过beta;-H消除平衡，生成一个Ir^III烷基复合F。Ir -烷基复合物的质子裂解作用和随后的路易斯酸催化的环化反应(Zn² 或Ni² )产生了一个亚胺离子H。在次要途径中，配

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