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摘 要

沙格列汀别名安立泽是一种处方药，是一种高效二肽基肽酶抑制剂，沙格列汀（saxagliptin，Sax）是由Bris-tol-Myers Squibb和AstraZeneca公司共同开发的新型抗2型糖尿病药物，是一种强效选择性DPP-4抑制剂 可特异性延长对DPP-4的抑制从而延长内源性GLP-1和GIP持续作用时间降低血糖 。2011年5月5日Sax在中国获得上市批准（商品名 安立泽）用于治疗TZDM。降解杂质作为药物质量控制研究的对照品，对优化生产工艺和提高药品质量有重要意义。

沙格列汀作为目前一种常用的降血糖药物，其报道的降解性杂质已有4种。本文以65-10为起始原料，异丙醇、正丁醇、乙酸正丁酯为溶剂进行沙格列汀降解杂质A、B的制备，并对沙格列汀降解杂质A、B性质进行分析。产品结构经由IR、MS、HPLC进行表征，通过反应条件的探究及优化，总产率分别可达到：61.3%、62.7%。

关键词：沙格列汀；化学合成；降解杂质

Synthesis of saxagliptin degradation impurities

Abstract

Saxagliptin (Sax) is a novel anti-Type 2 diabetes drug developed by Bris-tol-Myers Squibb and AstraZeneca, and is a potent and selective DPP-4 inhibitor that specifically prolongs the inhibition of DPP-4 and thereby prolongs the duration of action of endogenous GLP-1 and GIP to reduce blood glucose. On May 5, 2011, Sax was approved for the treatment of TZDM in China (trade name: Anritzer), and the degradation of impurities is important for the optimization of the production process and the improvement of drug quality as a control for quality control studies.

As a commonly used hypoglycemic drug, saxagliptin has four reported degradable impurities. In this paper, we prepare saxagliptin degradation impurities A and B with 65-10 as starting material and isopropanol, n-butanol and n-butyl acetate as solvents, and analyze the properties of saxagliptin degradation impurities A and B. The product structures were characterized by IR, MS, and HPLC, and the total yields could reach: 61.3% and 62.7%, respectively, through the exploration and optimization of reaction conditions.

Key words ：Saxagliptin,Chemical Synthesis, Degradation impurities

目录

第一章 绪 论 1

1.1 引言 1

1.2 沙格列汀降解杂质的介绍及合成方法 2

1.3 本章小结 3

第二章 沙格列汀降解杂质A的制备与分析 4

2.1 前言 4

2.2 前置化合物65-10的合成： 4

2.2.1 实验试剂： 4

2.2.2 仪器： 4

2.2.3 实验方法： 5

2.2.4 实验结果与讨论： 5

2.3 降解杂质A的合成： 6

2.3.1 实验试剂： 6

2.3.2 仪器： 6

2.3.3 实验方法： 7

2.3.4 实验结果与讨论： 7

2.4 本章小结： 8

第三章 沙格列汀降解杂质B的合成及分析 9

3.1 前言： 9

3.2 实验试剂： 9

3.3 实验仪器： 9

3.4 实验方法： 9

3.5 实验结果与讨论： 10

3.5.1 结果表征： 10

3.5.2 影响收率的主要因素： 10

3.6 本章小结： 11

第四章 结论与展望 12

4.1 结论 12

4.2 展望 12

致 谢 14

参考文献 15

附 录 17

第一章 绪 论

引言

科学技术不断发展，化学这门研究分子、原子的学科也在不断的拓展到新的研究领域，在药物的开发研究的过程中发挥着重要作用。随着人类社会的高速发展，糖尿病俨然发展成为一种“时代病”。^[1]据有效数据分析，全球当前接近有4.22亿人患有糖尿病，其中2型糖尿病占90%～95%。^[2]根据这样的发展态势任其发展世界糖尿病人口数量将无法估计，糖尿病俨然成为世界上导致死亡的第四大疾病。

DPP4抑制剂是21世纪新出现的降糖药,这类药物通过抑制活性GLP-1的裂解，促进β细胞胰岛素分泌，达到降糖的效果。^[3]与其它类别的降糖药相比，DPP4 抑制剂最大的特点是能够改善胰岛功能的紊乱，降糖的同时不增加体重和低血糖风险，不良反应少。

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