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摘 要

2-甲氧基乙氧基甲基氯是合成罗红霉素的重要中间体，因此对其工艺的研究具有十分重要的意义，本论文主要优化了2-甲氧基乙氧基甲基氯的第二步氯代反应，筛选了氯化试剂，最终确定选用SOCl₂作为氯化试剂，并对其反应温度、时间、原料配比做了优化，其在50-55℃反应2h，SOCl₂ 滴加温度为50-55℃条件下，反应原料的配比为1:1.05:1.15，MEMCl的收率和质量最好。

在此工艺条件下，连续做了三批小试样品收率可达80%，纯度可达96%。

关键词：2-甲氧基乙氧基甲基氯；氯化试剂；SOCl₂

Study on the Production of 2-Methoxyethoxymethyl chloride

Abstract

2-Methoxyethoxymethyl chloride is an important intermediate of the synthesis of Roxithromycin, so the study of the process is of great significance, this thesis mainly optimized in the second step of chlorinated reaction of 2-Methoxyethoxymethyl, the chlorination reagents were screened in the final selection SOCl₂ as the chlorinating reagent, and the reaction temperature, time, ratio of raw materials has been optimized. At the 50 to 55℃, 2 h, SOCl₂ added at temperature for 50 to 55℃, and reaction material ratio of 1:1.05:1.15 condition, the yield and quality of MEMCl is best.

Under the condition of the process, we did three consecutive batch of small samples, the yield can reach 80%, the purity of 96%.

Key Words：2-Methoxyethoxymethyl chloride；chlorination reagents；SOCl₂

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引 言 1

1.1 罗红霉素简介 1

1.1.1罗红霉素的结构和性质 1

1.1.2 罗红霉素的合成进展 2

1.2 2-甲氧基乙氧基甲基氯简介 3

1.2.1 2-甲氧基乙氧基甲基氯的结构和性质 3

1.2.2 2-甲氧基乙氧基甲基氯的研究进展 4

1.3 本论文设计思路 4

第二章 2-甲氧基乙氧基甲基氯（MEMCl）的合成 5

2.1 MEMCl小试工艺路线的选择 5

2.1 1 POCl₃作为氯代试剂合成MEMCl 5

2.1.2 PCl₃作为氯代试剂合成MEMCl 5

2.1.3 BTC（三光气）作为氯代试剂合成MEMCl 6

2.1.4 SOCl₂作为氯代试剂合成MEMCl 7

2.2产物的提纯 8

2.3小试三批产品 9

第三章 结束语 10

致 谢 11

参考文献 12

附 录 13

第一章 引 言

1.1 罗红霉素简介

1.1.1罗红霉素的结构和性质

罗红霉素是一种白色或类白色、具有苦味、没有臭味，略微有吸湿性的结晶性粉末。它易溶于乙醇，可溶于乙醚和甲醇，在水中几乎不溶。罗红霉素的化学名称为：9-[O-[(2-甲氧乙氧基)-甲基]肟]红霉素，比旋光度为：-82-87°。相对而言，罗红霉素对酸稳定，目前是临床上疗效优良、使用广泛的红霉素产品^[1]，其结构式如图1.1所示。

图1.1

罗红霉素是对红霉素的C-9位羰基进行修饰而形成的一种衍生物，在80年代初期，由法国的Rouset-Uclaf公司研发成功，于1987年在法国首先上市，到目前为止，已经在包括我国在内的世界90多个国家和地区得到了广泛的应用。虽然罗红霉素的体外抗菌活性不如红霉素，但其体内抗菌活性与红霉素相比却有很大的提高，为红霉素的3.84倍。总体上罗红霉素比红霉素具有以下的优点：

（1）对酸稳定，口服迅速，完全；

（2）血药浓度高，特别是肺组织浓度高；

（3）血药半衰期长，长达12h（日服剂量小，每次150mg，一天两次）；

（4）不良反应少。罗红霉素是大环内酯类比较理想的产品。在国外早已广泛应用于临床，在国内的应用也日趋广泛。

罗红霉素对表皮葡萄球菌、金黄葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌、厌氧菌、淋球菌、肺炎支原体、衣原体等都有抗菌作用，其作用机理是能与细菌核糖体50S亚基结合，从而抑制细胞内的蛋白质合成而发挥作用。也可以穿透巨嗜细胞进入细胞内，在治疗细胞内感染上，具有优越性，并且在细胞内的浓度约为红霉素的一倍，其抗菌谱上与红霉素相近且有所扩展。

动物模型及细胞感染实验的结果表明，罗红霉素在抗军团菌的作用上要比红霉素强得多，并能进入细胞内，杀死寄生在细胞内的军团菌，从而达到彻底治疗不易复发的效果，在治疗弓原体、支原体和衣原体上分别取得了最佳和较高的疗效而且不良反应极低^[2]。

1.1.2 罗红霉素的合成进展

罗红霉素的合成一般先是把红霉素或硫氰酸红霉素肟化形成红霉素肟，后分子中的肟羟基与2-甲氧基乙氧基甲基氯在碱性条件下反应生成罗红霉素。在合成罗红霉素的整个过程中，红霉素肟的合成是一个技术难点，用2-甲氧基乙氧基甲基氯来保护肟羟基是整个合成中的关键。原因在于红霉素肟中不仅存在活性不等的6个羟基而且还存在着一个亲核性很强的叔胺基，而且2-甲氧基乙氧基甲基氯又是一种很强的亲电试剂，所有这些都给合成罗红霉素增加了难度。长期以来，罗红霉素合成受到了医药研究人员的广泛关注，对第一、第二步工艺的优化都进行了大量的研究。其中第二步反应从反应类型上可分为两种：相转移反应和无水反应^[3]。

（1）相转移反应

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