氮杂环卡苯催化非手性合成的研究进展

原文作者 Qiao Ren, *^a Muyao Li,a Lujiang Yuana and Jian Wang *^b,c

摘要：N-杂环碳烯(NHC)由于其独特的聚合能力，在各种新发展和前所未有的对映选择性转化中成为强大而优雅的有机催化剂。NHC诱导的非不对称催化作为传统对映体选择性有机催化的补充，近年来逐渐引起了人们的广泛关注。本文综述了NHC，旨在揭示NHC促进的非不对称圆极转化的最新进展，从而快速构建多功能非手性天然杂环、碳环和酰化产物。

关键词：N-杂环； 非不对称催化； 手性；有机催化

1.简介

有机催化是一种优雅的活化模式，利用由碳、氢、氧、氮和其他非金属元素组成的有机小分子，极大地加速和控制多功能的有机转化。^【1、2】与传统的过渡金属催化相比，由于其相对无毒、相对稳定、相对稳定、环境友好、随时可用和操作简单，它已成为一种强大和实用的协议，提供各种有吸引力和特别特权的药理构建块。^【1、2】在各种小有机分子，N-杂环碳烯被认为是最强大的和有效的类的有机催化剂在各种新开发和前所未有的不对称转换自布雷斯洛^【3】的开创性工作和重要的基础研究^【4、5】组成的二价碳原子中性，富电子和强大的sigma;^minus;捐赠者，它们具有与其他经典2e^minus;供体（如磷酸、胺和醚）相当或优越的活性。它们可以很容易地通过相应盐的盐脱质子进行大规模合成，与磷盐相比，暴露在空气中相对稳定而不分解。如图1所示，在过去的几十年里，已经报道了几种常见的N-杂环碳烯。使用这些NHC作为有机催化剂，展示了各种新的方法，其中各种适用的未活化或活化的alpha;可还原底物具有不饱和的酰基阴离子等效物附近的基团或离开基团。一般来说，NHC的广泛应用归因于其独特的极能力逆转亲电醛的极性，导致产生几个不同的关键催化中间体：亲核布雷斯的中间I，亲电酰唑II、亲核不饱和布雷的中间III，亲核脱氧布雷斯中间IV、亲核同烯酸V、亲核烯酸VI和亲电alpha;,beta;-不饱和酰基唑VII（图2）。

图1 图2

除了对映选择性NHC催化的极反转反应外^【5】，非不对称有机方法也因其在多种杂环、碳环和酰基化产物的有机合成中的应用而逐渐引起人们的广泛关注。这篇迷你综述的目的是揭示各种新颖和简洁的NHC促进的非不对称椭圆形转变，用于从现成的起始材料中快速构建功能密集和复杂的非手性天然产物。然而，N-杂环卡宾作为亲核Lewis酸/Broslash;nsted碱基介导的不涉及聚合活性的反应（如聚合、二氧化碳还原、森田-贝利斯-希尔曼反应、共轭加成、爱尔兰-科茨克莱森重排、迪尔斯-阿尔德反应和1,3-偶极环加成）^【6】不在本综述的范围之内。

2.安香息缩合

苯并酮反应是两种芳香醛在亲核试剂存在的氰合物或N-杂环碳苯。对苯并酮缩合的开创性研究可以追溯到1832年，当时李比希和沃勒在对苦杏仁油的研究中开发了氰化物催化的醛与苯并酮的偶联。^【7】随后，Zinin集团开发了这个反应的催化版本在1830年代末。^【8】此外，1903年，拉普沃斯的小组提出了一个合理的机制的氰化氢加合物逆转极性生成一个关键的活性碳离子与一个强大的基地。^【9】在此基础上，Bresloo提出了噻唑盐催化苯并酮缩合的机理模型（方案1）。^【3a】

布雷斯洛机制的基础上，井上集团报道了一个方便的C-C键形成方法指出3-乙基苯甲基苯并噻唑溴化8促进了选择性交叉乙酰隆缩合甲醛10和另一个醛9产生一个有价值的羟甲基酮11的三乙胺与乙醇作为最佳溶剂。脂肪族醛和芳香族醛9都非常适合于该方案，具有中等到优良的转化率和选择性（方案2）。然而，这种策略的缺点是孤立的产量相对较低。为了解决这一问题，以多聚甲醛作为甲醛源，证明了一种直接且显著选择性的NHC催化的醛羟甲基化。11结果，得到了相应的羟甲基酮，产率中等至较高（32-86%）。

在假设的催化循环（方案3）中，N-杂环碳宾12在3-乙基苯并噻唑8的C-2位置原位生成，在热力学控制下选择性地攻击醛9而不是甲醛10。所得到的中间体13经过异构化，得到了由噻唑环稳定的关键活性碳离子14。随后，碳离子14优先与甲醛10反应，具有第二高选择性，这是因为甲醛10具有更高的亲电性和空间可及性。最后，NHC的氢迁移和损失释放了所需的alpha;-羟基酮11。

值得注意的是，砾石的研究小组显示了脂肪族和芳香醛之间的高度化学选择性的交叉苯并酮反应。^【12】除了醛-醛偶联外，交叉苯并酮缩合的范围可以扩大到醛和醛二胺¹³/酮¹⁴之间的反应。2001年，Murry等人披露了通过噻唑催化的交叉氮杂-苯并酮反应有机合成alpha;-酰胺酮的一般和实用方案。^【13】

三年后，他们进一步证明了上述氮杂-苯并酮策略应用于广泛的高功能化咪唑19（方案4）。¹⁵咪唑是一种普遍的1,3-c3n2环，广泛存在于重要的生物结构核心和药物中，如组氨酸、抗真菌药物和镇静咪达唑仑。目前的方案可以成功地耐受许多现成的醛9、alpha;-酰胺砜18和胺，在噻唑预催化剂的存在下，快速获得具有高反应性的密集功能化的四取代咪唑19。此外，原位生成的alpha;-酰胺酮用三苯基膦/碘或劳氏试剂处理，提供相应的恶唑22或噻唑23衍生物（方案5）。

与前面提到的动力学控制下的氮杂-苯并酮转化相比，You等人证明了热力学控制的氮杂-苯并酮与芳香醛和非活性亚胺缩合，在噻唑预催化剂存在下顺利地提供alpha;-酰胺酮。^【16】此外，为了避免酰基阴离子前体的自缩合，Scheidt和同事利用酰基硅烷^【17】而不是典型的醛与各种现成的亚胺反应，直接形成N-磷酸酰化的氨基酮。^【18】

值得注意的是，Liu的研究小组利用n-杂环碳苯催化剂触发丁腈部分的sp碳与醛基序的sp2碳之间形成分子内C-C键，组装各种3-氨基色剂26（方案6）。^【19】从含有各种取代基的水杨醛衍生物25中，以一种直接和快速的方式获得了良好到优良的收率。值得注意的是，在Breslow中间体27中，丁腈基序的sp碳的分子内加成在催化循环中发挥了关键作用。

3.Stetter反应

3.1分子间蒸馏反应

与安息香缩合中的1，2-加成形成鲜明对比的是，Stetter反应是利用有机化学中的亲核氰化物或N-杂环卡宾形成新的碳-碳键的1，4加成反应。直到1973年，Stetter和同事们报告了他们的开创性工作关于Stetter反应（方案7）。^【20】在传统的Stetter反应中，21种不同的酰基阴离子前体9攻击迈克尔受体29，从而直接合成特别有用和药用的1,4-二甲基化合物31。在nhc催化的Stetter反应中，广泛的迈克尔受体^【22】耐受良好，如alpha;、beta;不饱和酯、膦酸盐、酮、腈、硝基和醛。

2004年，Gree和同事利用咪唑型室温离子液体(RTILs)，一种替代挥发性有机溶剂，作为噻唑催化的分子间转移反应的反应介质（方案8）。^【23】该方法对多种含芳基、杂芳基和烷基取代基的酰基阴离子前驱体9具有耐受性，最终得到1,4-二甲基化合物35，收率良好。这种转换的另一个关键特征是回收和重用RTILs的可行性。此外，该方法还公开了实际的合成应用，作为一种广泛应用的抗精神病药物氟哌啶醇全合成的关键步骤。

但由于醛的高反应活性，自交缩聚对以苯并酮为副产物的稳定反应有显著影响。为了抑制这一侧的自苯并酮过程，Scheidt和同事利用酰基硅烷作为非传统的酰基阴离子前驱体，开发了噻唑催化的硅基步脱反应（方案9）。^【24】

将各种酰基硅烷偶联添加到不饱和酯和酮中，顺利快速地获得高产量的有用的1，4-二羰基产品。

为了扩大非常规酰基阴离子前体的范围，Stetter的小组首先描述了噻唑槐盐催化的脱羧Stter反应（方案10）。^【25】 alpha;酮酸39攻击乙烯基酮40，而不是传统的醛，导致形成具有高反应活性（63-85%产率）的gamma;二酮41，同时释放二氧化碳。此外，这些产生的堤酮41在基本条件下很容易转化为各种药理学环戊烯酮42的高产率（70-87%）。

除了醛、^【26】 丙酮酸钠、^【27】 和乙酰基二甲基苯基硅烷 ^【28】作为酰基阴离子的替代物外，Bortolini 及其同事还证明，在分子间 Stetter 反应中，将市售的、廉价的、工作台稳定且有效的alpha;二酮 ^【29】用作替代酰基阴离子当量。^【30】 随后，Chi 等人首次公开了碳水化合物作为甲醛当量的催化活化，以产生酰基酰基。 阴离子中间体作为单碳亲核试剂。该协议涉及NHC催化的C-C键通过反向安息香型工艺切割碳水化合物。^【31】

通过包尔-克诺尔合成，从上述Stetter反应中得到1，4-二羰基化合物可以成功转化为高生物活性产生特别重要的呋喃和吡咯烷天然产品、医药和电气导电聚吡咯.^【32】受到这些有用研究的鼓励，Muuml;ller^【33】和Scheidts^【34】小组高效开发了的一锅Stetter-Paal-Knorr协议。连续偶联-异构化-Stetter-Paal-Knorr序列为由Muuml;ller小组开发，用于合成多功能的2，3，5-三取代呋喃48和1，2，3，5-四取代的吡咯烷49（方案11）。三组分呋喃和四组分吡咯的合成均始于CI-Stetter序列导致1，4-二酮47来自电子缺陷（杂）芳基卤化物44，1-苯基丙炔-1-醇45和脂肪族或芳香醛。随后，连续添加将浓盐酸和乙酸放入反应混合物中，提供2，3，5-三取代的呋喃48中等到好的产量。另一方面，冷凝1，4-二酮 47，伯胺/氯化铵和乙酸导致最终的1，2，3，5-四取代吡咯烷49产量适中至良好。

根据斯泰特反应的原理，马和同事们开发了一种新型噻唑鎓介导的多组分反应，用于简单合成功能密集的3-氨基呋喃衍生物52（方案12）。^【35】在这个实用的三组分工艺中，噻唑-2-亚基依次合成攻击芳基醛50和二甲苯二甲酸酯51（DMAD），导致各种取代呋喃52，产量从31%到87%.然而，噻唑鎓盐的化学计量量17/32/33 应在最佳条件下使用因为它在这个过程中被消耗掉了。如方案13，原位生成N-杂环卡宾53从噻唑盐中经过共轭加成DMAD 51和分子内年幼化生成螺环中间体55同时形成C–O 键和两个 C–C 键。随后，不稳定的自由硫醇56通过选择性开环提供螺旋循环。最后，水解提供了所需的呋喃衍生物52。

为了进一步阐述步进反应的合成用途，Hu的研究小组开发了一个级联步进-gamma;-酮腈环化反应，用于合成4,5-二取代的2-氨基呋喃-3-碳腈58。在N-杂环碳烯存在下，得到了各种芳醛（方案14）。^【36】作者还阐明了形成二氢呋喃中间体60的可能途径。

进一步利用N-杂环碳烯在有机化学的应用，Liu等在2011年进一步开发了一个有趣的有机催化分子内转移酰化转化乙炔酯部分的色酮衍生物，特别有用的和迷人的治疗杂环支架在天然和药物化合物。^【37】该合成方法可以容忍一系列具有供电子、吸电子和烷基取代基的苯基，以及具有吸电子基团的丙炔基，产率中等到较高（66-92%）。作者还阐明了方案15中的合理机制。原位生成的Breslow中间体63攻击活化炔烃的碳，随后进行连续的质子转移，NHC催化剂的消除和最终的异构化，形成芳香化的色酮衍生物62。

直到2014年，Scheidt的研究小组才首次展示了由NHC催化^【38】促进的聚合和高效的铟合成。氨基苄基氯67与酰基阴离子前体反应，使2位含有各种芳基的通道68快速组装，收率良好。重要的是，这一策略的成功归因于通过原位生成的酰基阴离子等效物70（方案16）拦截了高活性和瞬态的氮甲基邻醌(Ao-QM)69。

3.2苯乙烯的分子间加氢酰化

虽然经典的Stetter反应已经成为一种组装有价值的酮结构的高度通用的转变，但它总是仅限于将酰基阴离子前体加入到极化的C-C双键上。因此，未活化烯烃的氢酰化在NHC有机催化领域具有挑战性。^【39】为了解决这个问题，Glorius小组报道了第一个显著的分子间nhc催化的未染色和简单电子中性烯烃水酰化72（方案17）。^【40】多种贫电子、电子中性和富电子苯乙烯72耐受性良好，导致形成有价值的酮靶产物。值得注意的是，通过对苯乙烯上最初产生的布雷斯洛中间体的亲核攻击，然后进行质子转移和消除NHC，从而获得了苯基位置76上的阴离子电荷。从作者的角度来看，这种机制受到富电子醛和贫电子苯乙烯的青睐，从而形成线性产物73。另外，对于富电子的苯乙烯和贫电子的醛，苯乙烯72在双键末端碳上的质子化，导致在苯基位置77上产生正电荷，是在Breslow中间体的亲核攻击之前。这一机制与经典的Stetter机制不同，最终得到了分支产物74。

3.3 arynes分子间氢酰化

受上述烯烃和炔烃氢酰化的鼓舞，Glorius基团利

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