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摘 要

目前，大多数文献中采用高效液相色谱与质谱联动检测氨基酸注射液中的杂质，而超高效液相色谱（UPLC）仪近几年才开始逐渐地投入到相关实验中。氨基酸药物的组分复杂，分离困难等问题都可以通过超高效液相色谱法解决。UPLC不但可以节省时间、提高效率、减少溶剂的消耗，而且能为质谱提供最佳的液相色谱入口，为氨基酸的分析建立了良好的平台，极大地促进了氨基酸药物研究领域的发展。在同样条件下，UPLC能分离的色谱峰比HPLC多出一倍还多，能够认出更多的色谱峰。所以本论文采用UPLC-MS/MS检测氨基酸注射液有很重要的现实意义和指导意义。

本论文旨在通过UPLC-MS/MS法测定4-羟基喹啉（4-HQ）在不同氨基酸基质中的含量，并证明测定方法的专属性、精密度、线性、准确度、范围、定量限均符合规定以及2010年版《中国药典》、ICH Q2(R1)的相关要求。

关键词：杂质检测；氨基酸注射液；4-羟基喹啉；UPLC-MS/MS

Validating the Methodology for the Determination of 4- hydroxyquinoline in Amino Acid Products

Abstract

At present, most of the literature using high performance liquid chromatography and mass spectrometry in the linkage of detecting the impurities in amino acid injections, and ultra high performance liquid chromatography (UPLC) just began gradually into the related experiment in recent years. Problems of amino acid drugs, such as complex composition, difficulty in separating, can be solved by ultra high performance liquid chromatography. UPLC can not only save time, improve efficiency and reduce solvent consumption, but also can provide the best entry of liquid chromatography for mass spectrometry, and promote the development of the research field about amino acid drugs greatly. Under the same conditions, the number of peaks that separated by UPLC is more double than HPLC, and using UPLC can recognize more chromatographic peaks. So in this paper, detecting of amino acid injections with UPLC-MS/MS has very important practical significance and guiding significance.

This paper aims to use the UPLC-MS/MS method for determining the content of 4 - HQ in different amino acids matrices and proves the determination method all the specificity, precision, linearity, accuracy, range, quantitative limit of the determination method conforming to the rules as well as requirements of《China Pharmacopoeia》(2010), ICH Q2 (R1).

Keywords: Impurity Detection; Amino Acid Injections; 4- hydroxyquinoline; UPLC-MS/MS

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 引言 1

1.1 选题背景及意义 1

1.2 课题关键问题及难点 2

1.3 液相色谱法的发展史 2

1.4 课题展望 3

第二章 分析方法的提出 4

2.1 方法的一般描述 4

2.1.1 测定法 4

2.1.2 内标配置法 4

2.2 检测条件（验证条件） 4

2.2.1 仪器设备及色谱条件 4

2.2.2 试剂 5

2.2.3 验证用产品处方 6

第三章分析方法的专属性 7

3.1 实验步骤（空白比对法） 7

3.2 专属性要求 7

3.3 实验结果图及分析 8

3.3.1 实验结果图 8

3.3.2 图谱分析 11

3.3 实验结论 11

第四章分析方法的线性 12

4.1 实验步骤 12

4.2 线性要求 12

4.3 实验结果 13

4.3.1 4-羟基喹啉（4-HQ）在卡文（Kabiven）基质中的结果 13

4.3.2 4-羟基喹啉（4-HQ）在Smof卡文（SmofKabiven）基质中结果 15

4.3.3 4-羟基喹啉（4-HQ）在乐凡命（Novamin）基质中结果 17

4.4 实验结论 19

第五章 分析方法的加样回收率考察 20

5.1 实验步骤 20

5.2 精密度 20

5.2.1 精密度要求 20

5.2.2 实验结果 20

5.3 准确度 21

5.3.1 准确度要求 21

5.3.2 实验结果 21

5.4 线性 22

5.5 实验结论 25

第六章 分析方法的重复性及中间精密度 26

6.1 重复性 26

6.1.1 实验步骤 26

6.1.2 重复性要求 26

6.2 中间精密度 26

6.2.1中间精密度实验步骤 26

6.2.2 中间精密度要求 26

6.3实验结果 26

6.4 实验结论 27

第七章 分析方法的定量限 28

7.1实验步骤 28

7.2定量限要求 28

7.3实验结果 28

7.4实验结论 28

第八章 通过分析方法得出的实验结果 29

第九章 结束语 30

致谢 31

参考文献 32

第一章 引言

1.1 选题背景及意义

药学的迅猛发展，给药物分析学科提出了更高更新的要求。新药的研发过程从发现阶段到新靶的筛选阶段，再到最后的临床研究，在一个新药物发现的历史进程中，药物分析越来越起到分离、分析的“眼睛”的作用^[1]。

药物分析（习惯上称为药品检验）是运用化学的、物理学的、生物学的以及微生物学的方法和技术来研究化学结构已经明确的合成药物或天然药物及其制剂质量的一门学科。它包括药物成品的化学检验，药物生产过程的质量控制，药物贮存过程的质量考察，临床药物分析，体内药物分析等等。药物分析学科和药物分析工作者面临着的难题是：不仅要对药物静的性质态进行常规检验，而且要对药物在生物体内的代谢过程、反应历程以及在制药的工艺流程中进行动态的分析监控。另外，随着医药工业的飞速发展，新剂型不断出现，生物技术药物和中药的药物代谢动力学的研究进展，这些给药物分析学提出了新问题和新挑战。

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