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摘 要

预先危害分析（Preliminary Hazard Analysis，简称PHA ）是一种定性的风险管理工具，同时也是目前制药行业普遍采用的风险管理工具之一。本文将作业条件危险评价法（LEC）与预先危害分析(PHA)相结合，运用定性定量的分析方法对项目系统中的风险因素进行风险评估并进行相应风险排序。在无菌原料药的生产过程中，影响原料药最终产品质量的因素有很多。为了保证其最终产品质量，在进行生产前必须对其无菌生产工艺进行验证。本文将运用基于作业条件危险评价法的预先危害分析法对其无菌生产工艺进行验证，确定无菌原料药生产过程中工艺参数的合理范围，找出其无菌生产工艺中的危害因素，触发条件并进行风险排序，根据其危险因素风险排序制定相应的措施予以解决无菌原料药工艺验证中的危害因素。

关键词：预先危害分析；作业条件危险评价；无菌工艺验证；风险排序

The application research on the risk ranking of freeze-drying APIs process validation based on LEC-PHA

Abstract

Preliminary hazards analysis (referred to as PHA) is a kind of qualitative method of quality management.At the same time, it also is one of the risk management tools which is commonly used in the pharmaceutical industry. In this paper, by combing the LEC with Preliminary Hazards Analysis combined, using the method of qualitative and quantitative risk assessment to carry on system risk ranking. In the production process of sterile APIs, many factors that influence the quality of the final products. In order to ensure the quality of the final products, before the production ,we need to verify its aseptic production process. This paper will use the Preliminary Hazard analysis method which based on LEC to verify the aseptic production process, determine the reasonable range of process parameters and find out the endangered factors that desruct the aseptic production process, trigger conditions,then carry on risk ranking.According to risk rankin of the risk factors,adopt measures to solve the hazards of sterile process validation of APIs.

Key words: Preliminary Hazard Analysis(PHA); LEC; Aseptic Process Validation; Risk Ranking

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 引 言 1

1.1 研究背景 1

1.1.1 药品质量管理的发展历史和现状 1

1.1.2 预先危害分析的发展现状 1

2.1 研究意义 1

3.1 研究的内容 2

第二章 预先危害分析（PHA） 3

2.1 预先危害分析的简介 3

2.1.1 预先危害分析的定义 3

2.1.2 预先危害分析的步骤 3

2.1.3 预先危害分析适用的情况 3

2.2 预先危害分析的方法研究 4

2.2.1 预先危害分析（PHA）评价法 4

2.2.2 作业条件危险评价法（LEC） 4

2.2.3 构建基于LEC评价法的预先危险分析法 6

第三章 无菌原料药工艺验证 7

3.1 无菌原料药的制备（本文以冻干无菌原料药的生产为例） 7

3.1.1 无菌原料药的概念及其特点 7

3.1.2 制备冻干无菌原料药工艺流程 7

3.2 无菌工艺验证 8

3.2.1无菌工艺验证概述 8

3.2.2 无菌工艺验证的方法 8

3.2.3 无菌工艺验证的具体过程 9

第四章 基于LEC的PHA对无菌工艺验证进行风险排序 11

4.1 冻干无菌原料药的工艺验证 11

4.1.1 验证方案的确定 11

4.2 基于LEC的PHA在无菌工艺验证中的应用 11

4.2.1 应用步骤 11

4.2.1 工艺参数的确定 11

4.2.2 基于LEC的 PHA对工艺参数的控制 11

第五章 结束语 16

谢 辞 17

参考文献(References) 18

第一章 引 言

1.1 研究背景

1.1.1 药品质量管理的发展历史和现状

在五六十年代，随着国际性药害事件的不断发生，美国政府发现单纯依靠的抽查检验的方式难以保证最终产出的药品的质量，而在药品的生产过程中进行药品质量管理则具有其明显的优点。鉴于药品质量管理的理念由药品的生产结果检验到药品生产管理过程的控制。1962年美国食品药品监督管理局（FDA）首先修定并实施药品生产质量管理规范（Good Mannufacturing Practice，GMP）。在这以后，欧美各国也纷纷效仿美国并分别建立并实施了具有自己国家特色的药品GMP。1975年WHO正式的向全球公布了药品GMP。1982年，鉴于我国制药行业不断向前发展并吸取一些先进国家在药品生产质量管理方面的经验，中国医药工业公司首先制定并实施了我国首部GMP《药品生产质量管理》（试行稿）。GMP是药品生产企业所遵循的药品质量保证的最低标准，具体实施细则以检验指南的方式给出。GMP属于动态的标准，需要不断的联系实际情况的变化不断的修订与完善^[1]。

在21世纪，制药行业面临了新的挑战，FDA认为cGMP的发展面临了一个新的转折点：保持现状或改革创新。在药品品的质量管理方面，美国FDA提出了新的解决方式：药品的风险管理和药品的质量源于设计的理念。国际协调会议（ICH）相继颁布《Q9药品风险管理》和《Q10药品质量体系》。接欧盟和美国也相继地将风险管理的理念引入药品质量体系建设之中。药品质量管理的不断发展，标志着药品生产行业进入了一个新的高度。

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