论文总字数：27361字

摘 要

乙酰半胱氨酸为粘液溶解剂，适应症为用于治疗分泌大量浓稠痰液的慢性阻塞性肺病（COPD），慢性支气管炎（CB）、肺气肿（PE）等慢性呼吸系统感染，目前上市剂型包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、吸入剂、注射剂等。本实验工作目的是进行乙酰半胱氨酸颗粒的设计研究，制备剂型为可溶性颗粒剂，方法是参照原研产品富露施的处方与含量，通过在制剂室大量的实验、数据分析与对比筛选，考察了原辅料的性质，最后获得处方和制备工艺参数，并改进工艺，确定出以乙酰半胱氨酸为原料，麦芽糊精（稀释剂）、依地酸二钠（稳定剂）、甜菊素（矫味剂）、菠萝香精（矫味剂）、80%乙醇（润湿剂）为辅料的处方工艺，颗粒规格为0.1g和0.2g。在通过与制剂相关的理化性质及与对照药品对比研究之后，证明了实验的成功。

关键词：乙酰半胱氨酸；粘液溶解剂；颗粒剂；处方设计；制备工艺

Design and Preparation of Acetylcysteine Particles Prescription

^[1]Abstract

Acetylcysteine as mucolytics, indications for the treatment secrete large amounts of thick mucus of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic bronchitis (CB), emphysema (PE) and other chronic respiratory infections, currently listed dosage forms include granules, tablets, capsules, inhalants and injections. The purpose of this experimental work is to design research acetylcysteine particles soluble granule formulation was prepared, by reference to the original research products Shi Fu Lu prescription content, preparation room by a large number of experiments, data analysis and comparison of screening, design and to improve the new prescription, and ultimately to determine acetylcysteine for raw materials, maltodextrin (diluent), edetate disodium (stabilizer), steviosin (flavor), pineapple flavors (flavors ), 80% ethanol (wetting agent) as adjunct prescription process, the particle size of 0.1g and 0.2g. After passing through the formulation of relevant physical and chemical properties and the comparative study of the control of drugs, we proved the success of the experiment.

Keywords: Acetylcysteine; Mucolytics; Granules; Formulation design; Preparation

目录

第一章 引 言 1

1.1选题背景与现状 1

1.2研究思路与目的 1

1.3 指导思想与方法 1

1.4 主要问题 1

第二章 颗粒剂原料分析 2

2.1 原料基本信息 2

2.2 原料药属性 2

2.2.1 性状 2

2.2.2 晶型 2

2.2.3 溶解度 4

2.2.4 粒度 5

2.2.5 团聚趋势 5

2.2.6 吸湿性 6

2.2.7 化学稳定性（高浓度溶液稳定性） 7

2.3 原料药杂质分析 8

2.4 原辅料相容性 8

2.5 原料药属性对制剂质量属性潜在影响风险评估 12

第三章 辅料分析 14

3.1 辅料选择依据 14

3.2 辅料性质与制剂特性 14

第四章 处方设计和处方筛选 16

4.1 原研产品考察及其结果评价 16

4.1.1 原研样品来源 16

4.1.2 原研样品分析 16

4.1.3 其他剂型处方分析 17

4.2 空白颗粒粒度的筛选与优化（润湿剂的筛选） 18

4.3 稳定剂（依地酸二钠）用量的筛选与优化 19

4.4 矫味剂的筛选与优化 20

4.5 处方确定试验 21

第五章 制剂相关特性 22

5.1 样品信息 22

5.2 与制剂相关的理化性质及与对照药品对比研究结果 22

5.2.1 性状 22

5.2.2 干燥失重和酸度 23

5.2.3 粒径分布 23

5.2.4 溶化性 24

5.2.5 有关物质 24

第六章 生产工艺的开发 26

6.1 工艺的选择和优化 26

6.1.1 湿法混合制粒中混合速度和时间的考察 26

6.1.2 制粒和整粒筛目数的选择 27

6.1.3 空白颗粒烘干温度及烘干时间考察 27

6.1.4 混合时间考察 28

6.1.5 工艺的选择和优化参数评价 28

6.2 工艺研究中的设备变更研究 30

6.3试制样品批次汇总 30

6.4 相容性 31

第七章 包装材料与容器 32

7.1包材类型、来源及相关证明文件 32

7.2 包材的选择依据 32

7.3 所选用包材进行的支持性研究 32

第八章 结语 33

致 谢 34

参考文献 35

第一章 引 言

1.1选题背景与现状

乙酰半胱氨酸为粘液溶解剂，目前上市剂型包括颗粒剂、片剂、胶囊剂、吸入剂、注射剂等。本品由意大利赞邦集团首次研制成功，商品名为富露施（FLUIMUCIL）。在国内，首家生产单位是海南赞邦制药有限公司（赞邦集团的全资子公司）。乙酰半胱氨酸的分子式中含有巯基（-SH），可使多肽链中的双硫键（-S-S-）断裂，降低痰的粘度，痰易排出，不仅能溶解白痰也能溶解脓性痰，适用于大量粘痰阻塞引起呼吸困难，及咯痰困难的疾患。用于术后咯痰困难，急、慢性支气管炎，支气管扩张，肺炎，肺结核，肺气肿等引起痰液粘稠和咯痰困难者。现也多用于特发性间质肺的治疗。颗粒剂因使用方便，安全可靠，尤其适合儿童和吞咽困难的患者服用，在临床上使用较广。

1.2研究思路与目的

本课题旨在通过对原研药品的创新研究，设计出一种全新的乙酰半胱氨酸颗粒剂的处方工艺。本试验需要查询大量资料作为依据，中国药典和英国药典是主要的参考文献，还借鉴了其他一些刊物专利。因为是处方的设计，所以最开始就要对原料和辅料进行考察与研究，包括原料的性状、晶型、溶解度等一系列性质，辅料的选择依据以及原辅料相容性研究。其次就要进行处方设计与处方筛选，首先是对原研样品的研究分析，得到样品的处方，在此之上进行改进与改良，最后进行处方确定实验来确定本试验的最终处方工艺。然后就是在制剂室根据处方工艺实际生产出乙酰半胱氨酸颗粒，通过各种实验与对比研究分析得到与制剂相关的理化性质及与对照药品对比研究结果。接着就是实验生产工艺的开发，主要包括工艺的选择优化以及工艺研究中的设备变更研究。最后就是包装材料与容器的选择，在颗粒生产出来之后，我们需要选择合适的包材和容器来包装药物。以上就是本课题的研究思路。

^[2]1.3 指导思想与方法

本实验通过查阅资料、对比分析、综合实验等方法来设计乙酰半胱氨酸的处方组成，研究其制备工艺。查阅大量有关课题的刊物、报告以及专利，获取所需资料与相关理论依据，中国药典和英国药典在此之中占有很大一部分比重。实验与对比分析是交融在一起进行的，因为是在原研样品的基础上进行创新，所以就要进行大量的对比分析，而分析是基于大量的实验所得到的结果，有着实验结果与资料的支持，我们才能不断的创新，设计改进处方与制备工艺，争取取得实验的成功。

1.4 主要问题

本实验的主要问题有原料的晶型会影响制剂的工艺及制剂的稳定性，原辅料的杂质分析与相容性以及工艺的优化。

第二章 颗粒剂原料分析

本课题是对乙酰半胱氨酸颗粒剂处方工艺的创新，所以对原料乙酰半胱氨酸的研究尤为重要，通过查阅文献和实验数据来确定其性状、晶型、溶解度等相关性质，评估出原料药属性对制剂质量属性的潜在影响，在此之上才能进行辅料研究和工艺设计。

2.1 原料基本信息

通用名：乙酰半胱氨酸

汉语拼音：Yixian Banguang’ansuan

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