摘 要

本毕业设计制备了甲基丙烯酸羧甲基壳聚糖水凝胶，这是一种近红外光聚合水凝胶。实验方法是先合成甲基丙烯酸羧甲基壳聚糖，并对其进行红外光谱分析，再合成金纳米棒并对其进行修饰，对比修饰前后的紫外吸收光谱图，最后并采用近红外光照射合成水凝胶，对水凝胶进行红外，孔隙率，溶胀度，SEM等表征。实验研究按甲基丙烯酸羧甲基壳聚糖与GNR-PEG的摩尔比例分五组数据并对孔隙率及溶胀率表征分析，研究结果显示当双键与巯基比例为3：2时，此时水凝胶的孔隙率最高为88.6%，溶胀度最好为25.1%。通过SEM图可以看出水凝胶形状均匀，是一种很好的载药系统。研究结果表明水凝胶合成成功，且该系统具有的上述特点能有效提高药物活性，提高选择性，为途径药物智能控释递送的给药系统的设计提供一种新方法和新思路，具有较好的医药领域研究前景。

关键词 壳聚糖 羧甲基壳聚糖 水凝胶 近红外光水凝胶

Abstract

In this graduated design, a carboxymethyl chitosan methacrylate hydrogel was prepared, which is a near-infrared photopolymer hydrogel. The experimental method is to synthesize carboxymethyl chitosan methacrylate firstly, and perform infrared spectrum analysis on it, then synthesize and modify the gold nanorods, compare the UV absorption spectrum before and after modification, and finally use near-infrared light irradiation. Synthetic hydrogels were used to characterize the hydrogels by infrared, porosity, swelling degree, and SEM. In the experimental study, the volume ratio of carboxymethyl methacrylate chitosan to GNR-PEG was divided into five groups of data, and the porosity and swelling rate were characterized and analyzed. The results showed that when the ratio of double bond to thiol group was 3:2, The hydrogel has a porosity of up to 78.6% and a swelling of 25.1%. The SEM image shows that the hydrogel has a uniform shape and is a good drug loading system. The research results show that the hydrogel synthesis is successful, and the above characteristics of the system can effectively improve the activity of the drug and increase the selectivity, providing a new method and a new idea for the design of the drug delivery system for intelligent controlled release delivery of drugs. Good research prospects in the field of medicine.

Key Words Chitosan；Carboxymethyl chitosan；Hydrogel；Near-infrared light hydrogel

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 水凝胶 1

1.1.1 水凝胶的介绍 1

1.1.2 水凝胶的交联方式 2

1.1.3 光聚合水凝胶的应用 3

1.2 金纳米棒 3

1.2.1 金纳米棒的介绍 3

1.2.2金纳米棒与水凝胶的结合 3

1.3 壳聚糖 3

1.3.1 壳聚糖的介绍 4

1.3.2 羧甲基壳聚糖 4

1.4 光调控点击反应 5

1.4.1 光调控点击反应的介绍 5

1.4.2 巯基-双键点击反应 5

1.5 药物研究现状 6

1.6 研究方向 6

1.7 研究内容及方法 6

1.7.1 研究内容 6

1.7.2 研究方法 7

第二章 甲基丙烯酸羧甲基壳聚糖的制备与表征 8

2.1 实验仪器与材料 8

2.1.1 主要实验仪器 8

2.1.2 主要实验材料 8

2.2 甲基丙烯酸羧甲基壳聚糖的合成 9

2.2.1 实验方案 9

2.2.2 甲基丙烯酸羧甲基壳聚糖的表征 9

2.3 金纳米棒的合成及修饰 11

2.3.1 实验方案 11

2.3.2 修饰后金纳米棒的表征 11

2.4 水凝胶的合成与表征 13

2.4.1 实验方案 13

2.4.2 水凝胶的傅里叶转换红外光谱分析 14

2.4.3 水凝胶的扫描电镜（SEM） 15

2.4.4 水凝胶的溶胀率分析 16

2.4.5 水凝胶的孔隙率分析 17

第三章 结论 18

参考文献 20

致 谢 22

1. 绪论

1.1水凝胶

1.1.1水凝胶的介绍

水凝胶是由水溶性聚合物形成的三维亲水聚集物体系，它们联接形成水凝胶，具有不溶性^[1]。 水凝胶放置在水溶液里面会发生膨大吸收保存大部分水分。 聚合物基体中的水量通常是至少为20％，有的甚至可以达到99重量％的值，比如水含量跨越95％的水凝胶就会被称为超吸收剂，正是因为它们的高保水性以及它们与原生态细胞外面的物质组成上有很大的相似性，水凝胶拥有很特殊的生物相容性，另外，它们还可以制成被生物分解的原料，也正因为其优异的保水性，杰出的生物相容性和生物可分解性，水凝胶被觉着是人体组织机构里面最为密切亲近的自然医学原料^[5]。 在1960年水凝胶被发现可以作为软性隐形眼镜以来，有越来越多的科学家和研究工作者都对它产生了浓厚的兴趣， 对它的用途做了多方面的开发，这也使得它在制药和生物医学领域成为了新生的宠儿。根据水凝胶的形成的差异，可以将它们分成几种不一样的种类。 其中传统的水凝胶是通过水溶性聚合物的化学交联或通过水溶性单体（混合物）的集合而形成的。光聚合水凝胶是指含有光敏活性基团的预聚体在紫外光或可见光线的照射下， 经过吸收能量生出具有活性的碎片，作用于引发剂发生自由基激发单体聚合的现象，从而进行交联反应形成水凝胶，本实验合成的水凝胶的光照条件是近红外光的照射。 光聚合水凝胶是一种可用于进行原位复合的原料，它形状可控而且在光照条件发生变化的情况下可以发生快速聚合或者熔断的现象， 使它产生反应时的反应温度需求也不高，正是基于这些优点光聚合水凝胶在生物医术范畴有着很大的开发利用潜力。 最常见的光聚合水凝胶采用的使紫外光和近红外光，多项研究和实验发现紫外光照射对生命体有很大的伤害， 而且近红外光有很强的穿透力，在此同时还不会对人体造成太大的危害，综上所述，近红外光是一种具有很大开发利用潜力的光聚合水凝胶， 而且这种合成水凝胶的方法既安全又可靠。

1.1.2水凝胶的交联方式

水凝胶是由物理或化学交联均聚物或者共聚物形成的，它有独特的三维架构体系，具有机械性和特定的化学性质^[3-4]。 水凝胶的交联是经过共价键或非共价键相互作用而发生的，交联可以在发生在共聚得的同时或者之后。由此可知，由经过共价交联过程的水凝胶可以被称为化学水凝胶，但是经由非共价交联过程的水凝胶则被称为物理水凝胶。

物理凝胶是聚合物通过不是共价力影响下集合的三维系统。 它的交联方式是在一个固定的长度上进行的相互作用形成结区并不是化学交联一般的点对点（点交联）。 疏水性相互作用是物理交联的一种代表性方式，它的形成过程是将疏水性嵌段与亲水性嵌段偶联形成聚合双亲物， 温度因素是影响物理交联的重要条件，当温度升高时，疏水性嵌段会集合大量的聚合物， 而且由疏水性嵌段的长度和聚合物的本身结构条件都会改变反应发生时的温度。 另外，电荷相互作用和在它们之间形成的氢键相互作用都可以使聚合物发生交联，电荷相互作用既 可以发生在聚合物和小分子单体之间又可以发生在相反电荷性质的聚合物之间。

化学凝胶是在聚合物都具有共价性的时候进行联接而产生的，其交联具有化学性质。与物理凝胶相比，共价键的相互作用力远大于非共价键，因此化学凝胶拥有更优异的稳定性。化学交联方法有：自由基聚合，互补基团的化学作用，高能量的辐照以及酶的催化作用。与物理联接不同的是，化学联接需要与其他物质反应的交联剂。化学交联大部分的使用方式有两种：一是自由基激发的交联反应，另一种则是高分子链上的具有活性官能团反应作用生成共价键从而发生交联反应的过程。 第一种交联方式可以在光和热的作用下发生，这种操作方式既简单又廉价，因此被大量使用于水凝胶的合成路线，但是由于自由基的毒性和氧气阻扰聚合，使得该方法还是有存在的问题。另一种交联方法是通过化学反应作用于高分子特殊基团之间而成功交联， 这种情况需要修改装饰高分子材料的基团或者寻找有特殊基团的高分子链作为骨架， 例如采用聚丙烯醇作为构建水凝胶的高分子材料时，我们需要对在其末端进行硝基、羟基、巯基、丙烯基等特殊功能基团的修饰^[18]。

1.1.3光聚合水凝胶的应用

水凝胶是一种聚合物网络具有亲水性，可以吸收大量水而且其物理特性非常相似于细胞软构体，所以水凝胶被经常应用于细胞组织学，它是一种操纵生物自然学与工程学的原则与形式的一种工程， 这个工程通常会研究修整器官或神经细胞的新生的材料代替物，用于替换部分出现缺陷的组织或器官。 其中一种细胞工程中主要运用的方法是，利用生物相容性较好的一种生物材料将经过体外培养的细胞培养植入于该材料中， 从而构成细胞生物材料复合物。而水凝胶的这些性质都使其在自然生物医学范畴有广泛的运用远景，例如：药品释放体系，药料载药体系，组织工程支架等。同时，光聚合供给了又方便又迅速可调的制备水凝胶的方式要领，这种由光聚合的水凝胶具有以下几种优点：应用于制备可注射水凝胶，它的原理是利用与聚合物前体水溶液的先前位点进行交联；水凝胶形状可控；反应热所需要的条件较低。这些优点使得光聚合水凝胶在生物医药领域有包括药物精准传送，细胞移植构建细胞生物材料复合物，生物传感器的涂层，预防血栓的生成，预防手术后会出现粘连的现象^[8]。

1.2金纳米棒

1.2.1金纳米棒的介绍

金纳米粒子的棒状物是金纳米棒几纳米到几百纳米都涵盖它的长度范围，它具有非常广泛的化学特性和物理特性。正是由于其特殊的特性科学家们经常将其利用于体内治疗和体外检测。制备金纳米棒胶体溶液的方法很多，但目前性价比最高的是种子诱导生长法，它是合成高浓度和高纯度溶剂相金纳米棒溶液的最佳办法^[10]。金纳米棒的直径不高于10 nm时，它的对光的接受比于对光的散射强，他可以将吸收的能量通过晶格能转化为热能，同时，将生物体作为主体来看，近红外光的辐射具有窗口效应，它的穿透能力可能会造成活组织的轻微伤害。当时就目前的研究发现，近红外光区域的金纳米棒的高光吸收截面以及其良好的光热转换机制可以用来制备光热疗法的试剂，科学研究者们早就证实，金纳米棒依靠其特性可以穿过光热疗法并且可以在较低的光剂量条件下就可以杀死癌细胞， 这为以后的研究提供了便利。

1.2.2金纳米棒与水凝胶的结合

水凝胶与纳米材料的传递系统相结合的优点是可以防止水凝胶和纳米材料相结合时水凝胶的突然释放。现代社会的快速发展在医学领域和细胞组织工程领域纳米材料已经被普遍运用于药物传递系统，纳米药料载体因为它独特的结构和性质可以被用于增加细胞的生物操纵度和细胞的摄取，这个载体系统可以降低毒副作用及不良反应，还可以提高利用度，但是纳米传递系统的快速性及其灵活性都会引起局部使用的治疗效果降低的现象，于是科学家们就找到了水凝胶与纳米载体结合的方法，这样既可以相互补充双方的缺点还可以进一步加强双方的优点，纳米载体和水凝胶结合的双载体药物传递系统得到了迅速的发展，这个系统的独特优势也逐渐显现。

1.3壳聚糖

1.3.1壳聚糖的介绍

壳聚糖( chitosan)的学名叫脱乙酰基甲壳素，它是在经过脱乙酰作用的几丁质( chitin)后备合成而成的， 几丁质是一种已经被科学家普遍运用的物质。 壳聚糖在医学药品领域方向的应用的一些关于降血脂，降血糖的特殊效果已经有很多的研究报告^[2]。 它是一种可被生物分解的不含毒性的带阳离子的生物聚集物。

图1.1 壳聚糖分子结构图

1.3.2羧甲基壳聚糖

羧甲基壳聚糖是壳聚糖的衍生物，是壳聚糖经酰化后的衍生物，它所具有的独特优势是：水溶性良好，优秀的抗菌性，保湿性及吸附性，尤其在抗氧化和抗肿瘤方面有极大的研究潜力，它还能促进软骨细胞生长，正是因为它的这些优势和特点，将在医药、食品、化妆品等方面有无限的开发潜力。主要看他在医药方面的研究，作为医用材料可以被运用于体内及体外，它独特的水溶性、胶凝性、杰出的生物相容性、可被生物降解性等特点也直接导致它可以被发展到药料载体，羧甲基壳聚糖可以延伸药品在体内一定位点的停留时间，可以提升药物的生物利用度，本论文研究的这种材料在与其他高分子原料复合后可以被作为一类前沿的注射型的软材料补充原料，它良好的生物相容性还可以在一定程度上增加细胞的成长，羧甲基壳聚糖作为一种智能载药材料是很有发展潜力的。这类衍生物除了保持壳聚糖没有毒副作用和无抗原以及杰出的生物相容性、生物可分解的优点，还克服了壳聚糖只能在溶解于酸性溶液的缺点，在各个程度方面上都表现出了比壳聚糖更高的应用及利用价值，从一定程度上来说，这方面的研究使得羧甲基壳聚糖扩展了在医药领域方向的利用，这是很具有科学精神的。

图1.2 羧甲基壳聚糖

1.4光调控点击反应

1.4.1光调控点击反应的介绍

光调节点击反应在医药领域和生物领域都被普遍运用的，其主要运用表现在通过各方面高效率的光调控点击反应来构建水凝胶， 这样的方法可以获得高速、高效率、方便、好调控和生物性良好地水凝胶。就如同 Bowman课题组研究了如何运用光调控的炔/叠氮反应的作用机理制备水凝胶材料，而且在经过小组份反应模版上证明了光诱导的反应快慢与化学方法诱导发生的反应快慢差异不大，他们课题组用这个要领制成了多炔和多叠氮的聚乙二醇，这是在 I2959光引发剂诱导激发下聚集生成了水凝胶，再操纵利用光刻蚀的方式证明了生成水凝胶的时间与空间的可控性^[13]。另外 Muir研究组利用在基片表层装饰安装叠氮功能基团的方式，经过炔与叠氮的点击反应，从而在基片上完成了水凝胶的制备过程， 这些水凝胶有差异的宽窄和厚薄的图像化，该水凝胶对纤维细胞 L929实行了 粘粘贴附，这一方法促成了细胞在聚合物表面上的空间的可控粘贴^[17]。 但是以上两个课题组的作用原理除了需要光引发剂以外，还需求重金属作为催化剂，重金属却对人体生物细胞方面都有生理毒性，对人体健康有风险存在。

1.4.2巯基-双键点击反应

巯基的学名叫氢硫基，一种有特殊气味、弱酸性、极易被氧化的基团， 它的结构式为- SH。巯基-双键反应是一种点击化学反应，这种化学作用反应用有反应进度快，快效率的选择过程，作用前提需求不大，作用很强的顺应性等优秀性质。目前，越来越多的研究学者都会应用双键-巯基反应于聚合物的合成和构建，以及表面改性，聚合物的微球，纳米印材料还有水凝胶等。加入自由基的反应机理是：在光照前提或热前提下，引发剂吸收光子被激发变成自由基，自由基丢失一个氢原子从而变成硫醇基，自由基上的- C= C-被自由基攻击，碳碳双键的活性中心变转，从而激发变成了碳自由基；这个碳自由基再攻击有巯基化学物质的氢原子，由此再变成了原来的自由基，这个过程轮回往复，就形成了双键与自由基团的加成反应。

图1.3双键-巯基点击反应之自由基机理

巯基一双键点击反应作用原理通常大部分是自由基作用时的反应的机理，这个原理应用于大部分的含有烯烃的化合物。自由基激发产生的巯基 一双键点击反应的反应作用机理主要分成如下部分阶段：

1. 引发：引发剂在这种光照或热量集聚条件下激发发生裂解，变成的自由基攻击巯基上的氢原子从而生成巯基自由基 ；
2. 增长：巯基自由基攻击-C=C-，生成烷基自由基的中间形态；该中央形态体攻击第二个分子巯基上的H原子，形成-HS双键的反马氏加成产物 ，与此同时变成了一个新的巯基自由基；
3. 终止：巯基自由基最后形成双基偶连合终止的现象，则反应终止。

1.5 药物研究现状

水凝胶是人体组织里面最为接近的生物医学材料是因为其优异的存水性，杰出的生物相容性和可降解性，在当前医学研究领域倍受青睐，经过多年的研究应用，其安全性和有效性得到了肯定，对利用其与纳米材料药物递送系统相结合将会是一种很好的载药思路，关于智能复合型水凝胶的开发还不完善，近红外光水凝胶的开发研究内容还不够彻底，甲基丙烯酸羧甲基壳聚糖水凝胶拥有很高的生物相容的特点，是一种新思路的载药系统。

1.6 研究方向

基于课题研究的背景和国内外研究现状，水凝胶与纳米材料药物递送系统相结合可以避免水凝胶和纳米材料两阶段递送水凝胶的突然释放。 随着纳米医学和材料科学的发展，包括纳米棒，纳米颗粒和纳米管的纳米材料已经广泛应用于药物递送系统。纳米药品载体由于其特殊的结构和性质可以有效上升细胞的摄取和生物使用，降低许多不良副作用，提升治疗效果。然而，纳米递送系统的快速灵活性和快速吞噬能够引起降低局部施用中治疗效果的显著缺点。

本实验寻找甲基丙烯酸羧甲基壳聚糖制备的顶尖级途径以及甲基丙烯酸羧甲基壳聚糖与 GNR- PEG的摩尔最佳比，寻找一种安全有效的载药释药系统，为了医药研究领域开启新的篇章。

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