文 献 综 述

1.1右兰索拉唑概况

兰索拉唑是继奥美拉唑之后, 第二个上市的质子泵抑制剂。由于引进了氟, 使其性质有别于奥美拉唑, 热力学和氧化稳定性增加, 而且大大改善了生物活性[1] 。兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发, 和其共同销售商法国Houde 公司在法国批准首次上市, 1992年在日本上市, 现由TAP制药公司在美国上市, 用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎, 并用来根除幽门螺旋杆菌。兰索拉唑具有一个手性中心硫原子, 因此具有两个光学异构体。而市售的兰索拉唑无一例外都是消旋体, 临床表明有头痛、腹泻、恶心等不良反应, 长时间服用兰索拉唑消旋体也可能形成肝细胞瘤和胃类肿瘤。一些药物学研究表明( R ) - 构型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体, 且光学活性的兰索啦唑毒副作用比消旋体要低[2] 。2006 年被美国《福布斯》杂志评为世界十大畅销药之一，在临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、吻合口部溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征( 也称胃泌素瘤) 等疾病的治疗［3］。兰索拉唑的单一光学异构体R-兰索拉唑，具有显著的质子泵抑制作用，且作用时间较S-兰索拉唑更长久，其缓释胶囊剂已于2009 年获美国FDA 批准上市［4］，因此, 光学纯兰索拉唑的合成在药物中的应用是个极其重要的课题。

1.2合成

合成方法一：

以光学纯的联二分类化合物（Hla）为包结主体，以外消旋的兰索拉唑为客体，采用包洁法拆分方法来制备光学纯的兰索拉唑，制得油状或者糖浆状光学纯R-（ ）-兰索拉唑，再将拆分得到的油状或者糖浆状的光学纯R-（ ）-兰索拉唑，于碱性溶液或者水/少量有机溶剂中制备成较稳定的白色粉末状具有一定晶态的光学纯兰索拉唑或其他盐[5]:将外消旋的兰索拉唑和光学纯的联二酚类化合物安摩尔比溶于有机溶剂中，放置过滤得滤液，采用层析方法进行分离，将主客体分开，即可得油状或糖浆状光学纯R-（ ）-兰索拉唑，再将其溶于无机碱水溶液中，搅拌得无色或淡黄色光学纯兰索拉唑，冷却后干燥得乳白色或者白色非晶体态兰索拉唑盐，再加入无机酸式盐，制得光学纯白色非晶体态、中性的兰索拉唑，再将所得的光学纯白色非晶体态的R-( )-兰索拉唑溶解于与水互溶的有机溶剂中，于一定温度下搅拌，制得光学纯白色一定晶态的中性的R-( )-兰索拉唑。

合成方法二：

在文献［6-12］报道的右兰索拉唑粗品的合成路线中，不对称氧化是关键步骤。

目前，文献报道的不对称氧化有以下4 种方法:

（1) 采用四异丙基钛/联萘二酚( BINOL) 催化体系进行不对称氧化，虽然只需摩尔数为反应物10%的催化剂，但产物收率较低［13］；

（2) 采用S-2-氨基-1-丁醇与四异丙基钛作为手性配体，产物收率偏低，光学纯度亦较低［14］; 在易得、稳定的通式如下的（＋）－或（－）－酒石酸二酰胺配体与钛形成的络合物催化剂存在下，使用温和、便宜的氧化剂直接将前手性的硫醚不对称氧化成相应的光学纯或富含单一对映体的亚砜化合物，可以得到光学纯的右兰索拉唑