文 献 综 述

1. 保护氨基酸的意义及应用前景

目前随着人们的生活水平的日益提高，对生活的质量要求更高。需要更新、更好、更有效、更安全的生物类药物战胜病魔，而多肽类药物正是满足这种需求。多肽是涉及生物体内各种细胞功能的生物活性物质。它是分子结构介于氨基酸和蛋白质之间的一类化合物，由多种氨基酸按照一定的排列顺序通过肽键结合而成。到现在，人们己发现和分离出一百多种存在于人体的肽，对于多肽的研究和利用，出现了一个空前的繁荣景象^[1]。

随着多肽类药物的发展正越来越引起医学界的关注。目前全世界获批的多肽类药已经超过50个，同时有约140个多肽类药物在临床研究中，涉及激素、神经、细胞生长和生殖的各个方面，具有营养性、调节性、抗病毒等多种功能。2010年，多肽类药物的全球市场规模约为130亿美元，年复合增长率为7.5%至10%，超越了全球医药市场的平均增长速度，并且出现了全球销售超过10亿美元的重磅炸弹级药品^[2]。此外多肽类药物和传统的药物相比虽然有更大的疗效、选择性和特异性^[3-4]，但是稳定性不理想，需要做一些必要的修饰来改善稳定性，提高疗效^[5]。

目前，多肽类药物的主要生产方法有化学合成、组织提取和基因表达等方法。但是组织提取和基因表达限于规模和技术的限制，因此在可以预见的未来，经典的固相多肽合成方法仍将是大部分多肽药物生产的首选方式^[6]。经典的固相多肽合成中氨基酸的保护是必不可少的。

2. 氨基酸氨基保护基简介

目前氨基酸保护基主要分为3类:α-氨基保护基、α-羧基保护基以及侧链活性基团保护基。由于本文仅涉及到α-氨基的保护，因此仅介绍α-氨基保护基。

氨基原则上可采用酰化、烷基化、烷基酰化等反应进行可逆屏蔽。过去10年,发展了上百种不同的氨基保护基团,主要包括烷氧羰基型保护基团、酰基型保护基团和烷基型保护基团。已报道的研究结果表明,不存在一种通用的理想氨基保护基团用于多肽固相合成^[7]。

2.1 烷氧羰基型(氨基甲酸酯型)保护基团

这类保护基团主要包括苄氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴氧羰基( Fmoc)、2-(4-硝基苯磺酰基)乙氧羰基(Nsc)、1,1-二氧苯基(邻)2-噻吩甲氧羰基(Bsmoc)、2-(甲磺酰基)-3-苯基-2-丙烯氧羰基(Mspoc)、2-(叔丁磺酰基)-2-丙烯氧羰基(Bspoc)、环戊烷氧羰基(Poc)。