摘 要

过渡金属催化的碳氢键活化反应是一种被公认的高效、绿色地构筑碳碳键和碳杂键的合成方法之一，与传统的合成方法进行比较，碳氢键活化具有明显的优势^[1]。其中与具有活泼官能团的反应不同，碳氢键的活化不需要反应物的预先官能团化，可以直接实现碳碳键以及碳-杂原子等化学键的连接，这充分体现了高效、绿色、原子经济性和环境友好性等现代合成理念。众所周知，许多有机化合物都是由碳氢键、碳碳键以及碳-杂原子等非活性化学键连接起来，所以碳氢键活化领域得到了广泛关注和深入研究。目前，该领域正致力于通过金属和非金属催化剂催化活化非活性化学键来应用实际的合成反应。

目前，关于过渡金属钯作为催化剂的碳氢键活化反应已经被很多科学家研究。Liu^[2]等人报道了一类由钯催化剂催化的苯甲醛醛基邻位的碳氢键活化反应。他们使用临时导向基团成功实现了弱导向基团醛基邻位的C(sp²)-H键活化，成功实现了苯甲醛醛基邻位的氯化、溴化、芳基化、酰胺化。但是目前针对醛基邻位的碳氢键活化从而实现碳氧键连接的研究相对较少，对于这个方面的研究也是现在C-H键活化领域的热门课题。

本文的主要内容包括以下两个部分：

第一部分，在催化剂为醋酸钯，氧化剂为过硫酸钾，配体为间氨基三氟甲苯，溶剂为二氯甲烷、反应温度为60摄氏度，反应时间为24小时条件下成功实现了醛基邻位的碳氧键连接。

第二部分，在得到反应最优条件后，进行了苯甲醛底物的拓展，同时对合成的产物进行表征，最后评价该系统的适用性。

关键词: 碳氢键活化；醋酸钯催化剂；优化；邻甲氧基苯甲醛化合物

Abstract

C-H bond activation is recognized as an efficient and green synthesis method. Compared with traditional synthesis methods, C-H bond activation has obvious advantages. With active functional groups of different reaction, C-H bond activation needs no reactant of functional groups in advance, can directly implement C-C bond links and carbon-heteroatomic chemical bonds, this embodies the efficient, green, atom economy, and environment friendly modern synthetic concept. As is known to all, many organic compounds are connected by inactive chemical bonds, such as C-H bonds, C-C bonds and carbon-hetero atoms, so the activation of C-H bonds has been widely concerned and deeply studied. At present, the field is dedicated to the application of practical synthetic reactions by catalytic activation of inactive chemical bonds through metal and non-metal catalysts.

At present, many scientists have studied the C-H bond activation reaction of palladium transition metal as catalyst. Liu^[1] et al. reported a class of C-H bond activation reactions catalyzed by palladium catalyst in the neighborhood of benzaldehyde. They successfully activated the C(sp2)-H bond of weakly oriented aldehyde group adjacent to it using the temporary guide group, and successfully realized the chlorination, bromination, arylation and amination of benzaldehyde group adjacent to it. However, at present, there are relatively few researches on the activation of C-H bonds in the neighborhood of aldehydes to realize c-o bond connection, which is also a hot topic in the field of C-H bond activation

The main contents of this paper include the following two parts:

In the first part, under the catalysis of Palladium acetate catalyst, potassium persulfate was oxidized as an oxidant, and the ligand was the 3-aminobenzotrifluoride, the solvent was DCM, the reaction temperature was 60℃, and the reaction time was 24h, which successfully realized the c-o bond connection of the aldehyde group.

In the second part, after the optimal conditions were obtained, the relevant substrate was expanded, and the applicability of the system was evaluated, and the synthesis products were characterized.

Keywords: C-H bond activation；Palladium acetate catalyst；optimization；2-methoxybenzaldehyde

目 录

第1章 绪论 1

1.1 邻甲氧基苯甲醛简介 1

1.1.1邻甲氧基苯甲醛的结构及其性质 1

1.1.2邻甲氧基苯甲醛的应用 1

1.2 常见合成方法 4

1.2.1甲基化反应 4

1.2.2 氧化反应 4

1.2.3 还原反应 5

1.2.4 甲酰化反应 5

1.2.5 过渡金属钯催化的C-O键连接 6

1.3 本实验设计合成路线 6

第2章 实验部分 8

2.1 仪器与试剂 8

2.2 苯甲醛衍生物醛基邻位的C-O键连接 10

2.2.1 反应条件筛选和优化 10

2.2.2 底物拓展 16

2.3 产物的结构表征 18

第3章 实验结果与讨论 20

3.1 催化剂的筛选结果与讨论 20

3.2氧化剂的筛选结果与讨论 21

3.3配体的筛选结果与讨论 21

3.4 酸的筛选结果与讨论 22

3.5 溶剂的筛选结果与讨论 22

3.6反应物比例的筛选结果与优化 22

3.7 底物拓展的结果与讨论 23

第4章 结论 24

参考文献 25

附 录 27

致 谢 35

第1章 绪论

1.1 邻甲氧基苯甲醛简介

1.1.1邻甲氧基苯甲醛的结构及其性质

邻甲氧基苯甲醛又名水杨醛甲醚，英文名称2-Methoxybenzaldehyde，表面淡黄色至淡棕色，熔点37.5^oC，沸点243.5^oC，不溶于水，溶于乙醇、乙醚、苯、丙酮等溶剂^[3]。分子式为C₈H₈O₂。化学结构式如下:

图1.1 邻甲氧基苯甲醛

邻甲氧基苯甲醛具有活泼的醛基官能团，能被氧化为羧基或者还原为羟基、甲基；能与格氏试剂、有机锂试剂发生加成反应制备醇；能与氢氰酸发生亲核加成产生α-羟基腈，它是制备α-羟基酸的原料；能与氨和胺发生亲核加成脱水生成亚胺；能与氨衍生物加成生成肼、羟胺、苯肼、氨基脲等；能与羟胺反应形成肟，经过Beckmann重排制备酰胺；能与醇发生亲核加成生成缩醛；能进行Wittig反应生成烯烃类化合物；能进行Cannizzaro反应得到苯甲醇和苯甲酸^[4] 。

苯环上连接甲氧基，芳基与氧的孤电子对共轭，它的化学性质比较稳定。醚可以与氢碘酸发生碳氧键的断裂生成碘代烷和苯酚，但是酚羟基容易被氧化。

1.1.2邻甲氧基苯甲醛的应用

邻甲氧基苯甲醛的结构和官能团决定其能够参与许多化学反应，是一种重要的有机合成中间体，主要用于香料、医药等的生产。

1. 用作香料

香料是一种能被闻出气味尝出香味的物质，在日常生活中香料扮演着一个至关重要的角色。邻甲氧基苯甲醛又名邻茴香醛^[5]，有花果的香辛气味，浓度高时有苦涩味，浓度低时有辛辣味。食物上主要用于调制一些坚果型香精，化妆品上主要调制杏、樱桃、山楂等果香型香精。

1. 合成荧光增白剂CBS

荧光增白剂的原理是通过光学上的补色，增强物质的光泽和白度，主要应用与造纸、洗涤和纺织等行业。其中荧光增白剂CBS是目前全世界用于低温洗涤漂白中效果最好的荧光增白剂，全称叫做二苯乙烯联苯二磺酸钠。其合成途径^[6]如下：

图1.2 荧光增白剂CBS

1. 合成邻甲氧基桂醛

邻甲氧基桂醛别名2-甲氧基肉桂醛，广泛存在于肉桂油中，具有浓烈的花香气味，常温下为无色棱状晶体，熔点44-48 ^oC，沸点160-161 ^oC，溶于乙醇、乙醚、苯等溶剂，不溶于水。目前被广泛应用在日常化学用品和食用香精中。

图1.3 邻甲氧基桂醛

1. 合成香豆素

香豆素又名α-苯并吡喃酮，化学分子式为C₉H₆O₂，相对分子量为146，熔点为68^oC，沸点为298-301^oC，常温下为白色结晶固体，具有强烈而温润的香草味。大自然中广泛存在于黑香豆、野香荚兰、兰花等植物中。

图1.4 香豆素

在医学上香豆素类药物是一大类口服抗凝药物。它们具有一样的4-羟基香豆素结构。香豆素类药物的作用是抑制凝血因子在肝脏中的合成。同时香豆素类药物也是维生素K的阻断剂，或者是竞争性拮抗剂。常见的香豆素类药物有双向豆素、华法林（苄丙酮类香豆素）和环香豆素等^[7]。

同时，在中药化学方面，科学家发现了中药胡桐中含有的一类香豆素是一种效果明显的HIV-1逆转录酶抑制剂，这种香豆素可以作为治疗艾滋病的药物进行研究。

1. 合成喘咳宁

喘咳宁又名奥索克新，英文名为MethoxyphenaminiHydrochloridum，化学结构式为C₁₁H₁₇ON·HCl，熔点128-132^oC，可以溶于水、乙醇，微溶于乙醚、苯。喘咳宁是一种拟肾上腺素药，主要作用于肾上腺素β受体，可以直接激活肾上腺素β受体，其药理作用为能够有效地舒张支气管平滑肌，而且对心血管系统和中枢神经系统产生的影响小。此外，喘咳宁还具有镇静和抑制咳嗽中枢的作用^[8]。临床上主要用于缓解支气管哮喘。

喘咳宁合成路径是邻甲氧基苯甲醛与硝基乙烷缩合、还原，之后再经过甲胺化制得。

图1.5 喘咳宁

1. 合成降压药洛沙坦

洛沙坦是最开始被发现的一种治疗高血压有效的AT₁受体阻断药，这类非肽类的AT₁受体阻断药对AT₁受体有高度的亲和性，作用时间比较长久。洛沙坦的药理作用为洛沙坦对AT₁受体有选择性阻断作用，能拮抗血管紧张素对肾脏小动脉的的收缩作用，从而产生降压作用。此外，洛沙坦还能抑制心脏左室心肌肥厚和心血管血管壁增厚，具有肾脏保护作用。临床上主要用于治疗原发性高血压。

徐^[9]等人结合国内原料供应现状，找到了一种适合国情且容易实现工业化的洛沙坦合成路线，即第一部分从戊腈出发合成中间体A，第二部分从邻甲氧基苯甲酸出发合成中间体B，第三部分中间体A和中间体B经过烷基化、还原等步骤合成洛沙坦。具体见图1.6

图1.6 洛沙坦的合成路线

1.2 常见合成方法

1.2.1甲基化反应

图1.7 醇的甲基化反应

邻羟基苯甲醛在硫酸二甲酯的碱性溶液中通过甲基化得到邻甲氧基苯甲醛^[10]。该反应存在很多缺点，首先，硫酸二甲酯有腐蚀性，具有剧毒，对人体和环境影响严重，不符合高效、绿色、原子经济性和环境友好性等现代合成理念。其次，反应产率不是很高。

1.2.2 氧化反应

图1.8 醇的氧化反应

邻甲氧基苯甲醇经过氧化反应得到邻甲氧基苯甲醛。相较于其他反应，该反应存在一些优点，即反应物醇来源广泛，反应条件多样化。但是，传统上，这些化学反应都是通过高锰酸盐、铬酸盐和二氧化硒等无机氧化剂来实现的，它们可能会导致氧化过度，并产生对环境有害的废物^[10]。

1.2.3 还原反应

图1.9 酰氯的还原反应

有机物中的酰卤能够在金属催化剂钯作用下，被氢气还原成醛^[11]。但是这种反应产率较低，且条件适用性较差。

图1.10酯的还原反应

酯、酰胺、羧酸等化合物能够被多种金属氢化物还原成醛^[11]。但是这种还原反应很容易产生副产物，从而降低反应产率。

图1.11 腈的还原反应

使用活性镍和酸性水溶液可使腈还原成醛。

1.2.4 甲酰化反应

图1.12 甲酰胺甲酰化

维尔斯迈尔反应即在路易斯酸、三氯氧磷条件下，二甲基甲酰胺可以将芳香族化合物甲酰化。分子中存在的甲氧基对反应无影响。

1.2.5 过渡金属钯催化的C-O键连接

从原子经济性和环境友好性等方面出发，以上这些反应都存在着一些不足之处。与传统的合成方法进行比较，C-H键活化具有明显的优势。与具有活泼官能团的反应不同，C-H键的活化不需要反应物的预先官能团化，可以直接实现C-C键以及碳-杂原子等化学键的连接，这充分体现了高效、绿色、原子经济性和环境友好性等现代合成理念。

由于苯甲醛的丰富性和合成通用性，在C-H键活化领域，苯甲醛是C（sp²）-H键官能化的理想底物^[12]。通过阅读大量文献，我们发现Liu^[13] 等人报道了一类由钯催化剂催化的苯甲醛醛基邻位的C-H键活化反应。他们利用临时导向基团成功实现了弱导向基团醛基邻位的一个C(sp²)-H键活化，成功实现了氯化、溴化、芳基化、酰胺化。进一步了解，我们发现这些临时导向基团上的杂原子能够与催化剂中的过渡金属螯合实现很高的区域选择性，从而活化目标C-H键。

图1.13利用临时导向基团新策略实现醛基邻位官能团化

根据以上的研究报道，我们希望以苯甲醛为反应底物，通过筛选和优化，找到合适的催化剂和临时导向基团，实现醛基邻位的C-H键活化和C-O键连接。目前对于这个方面的研究也是C-H键活化领域的热门课题。

1.3 本实验设计合成路线

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