摘 要

最近这些年，杂环化学领域的研究者对有机螺环化合物物的研究越来越多。与其它常见有机化合物相比较，螺环化合物具有其独特的优势，其拥有螺共轭、螺的超共轭以及异头效应等特殊的结构。有机螺环化合物结构的优势不仅使其毒副作用小，而且对环境的危害也是微乎其微。其中含有杂原子的螺环类化合物更因其独特的作用机理、低抗药性而引起了化学领域的研究者的普遍关注。

酰胺类化合物普遍存在于药物和生物活性物质中，人们却常常忽视酰胺键的合成。当前的合成方法有局限性，人们越来越看重合成过程中减少浪费和降低成本。新的合成酰胺键的化学方法的发现与探索越来越引起人们的关注。因此，我们利用亚硝基苯合成螺酰胺类化合物具有重大意义。

本文的主要内容包括以下两个部分：第一部分，在钌催化剂的催化下，AgSbF₆为活化剂、配体为2-甲基-3-三氟甲基苯胺，酸为对氯苯甲酸、溶剂为DCE：HFIP= 5：1、反应温度为60℃，反应时间为24 h成功实现了醛基邻位的C-H键活化。使醛与N-乙基马来酰亚胺反应，成功在醛基的邻位接上N-乙基马来酰亚胺。第二部分，将合成的苯甲醛衍生物与亚硝基苯反应进行关环，合成螺酰胺类化合物。优化反应条件，探究出反应最适宜的条件。拓展反应底物，得出反应所适用的范围。

关键词: C-H键活化；亚硝基苯；酰胺类化合物；螺环化合物

Abstract

In recent years, the study of organic spiro compounds has gradually become one of the hot topics in the field of heterocyclic chemistry. Compared with other common organic compounds, spiro compounds have their unique advantages. They possess special structures such as spiro-conjugation, superconjugation of spiroes, and anomeric effect. The advantages of organic spiro compound structure not only make its toxicity and side effects small, but also harm to the environment is minimal. Among them, spiro compounds containing heteroatoms have attracted widespread attention in the chemical field due to their unique mechanism of action and low drug resistance.

The formation of amide bonds is one of the most important reactions in organic chemistry. Because amides are widely present in modern drugs and biologically active substances, the synthesis of amide bonds is often overlooked as a contemporary challenge. The existing methods have their inherent limitations. To avoid wasting and reducing costs is getting more and more attention. It is imperative to develop novel chemical methods for forming amide bonds. It is of great practical significance for us to synthesize spiro amides using nitrosobenzene.

The main contents of this paper include the following two parts: The first part, under the catalyst of ruthenium catalyst, AgSbF6 is an activator, the ligand is 2-methyl-3-trifluoromethylaniline, the acid is p-chlorobenzoic acid, the solvent is DCE:HFIP = 5:1, reaction temperature is 60℃, reaction time is 24 h, and the C-H bond activation of the aldehyde group is successfully achieved. The aldehyde was reacted with N-ethylmaleimide to successfully attach N-ethylmaleimide to the ortho position of the aldehyde group. In the second part, the synthetic benzaldehyde derivatives were reacted with nitrosobenzene to form a spiro amide compound. Optimize the reaction conditions and explore the optimum reaction conditions. Extend the reaction substrate and find out the scope of the reaction.

Keywords：C-H bond activation; nitrosobenzene; amides; spirocyclic compounds

目录

第1章绪论 1

1.1 亚硝基苯的结构及应用 1

1.2酰胺类化合物的合成与应用 1

1.3 螺环化合物的应用 2

1.4亚硝基苯类化合物的合成 7

1.5过渡金属钌催化的直接碳碳键连接 7

1.6关环反应 8

1.7 本实验设计合成路线 9

1.7.1 逆合成分析 9

1.7.2 反应路程图 9

第2章 实验部分 10

2.1 仪器与试剂 10

2.2 苯甲醛衍生物醛基邻位的C-H键活化 11

2.3 螺酰亚胺的合成 12

2.3.1初步实验： 12

2.3.2优化反应条件 13

2.3.3拓展反应底物： 13

2.3产物结构的表征 13

第3章 实验结果与讨论 14

3.1 中间产物的合成 14

3.1.1中间产物合成条件的确定 14

3.1.2 中间产物的合成 14

3.2 螺酰亚胺的合成 15

3.2.1条件的优化 15

3.2.2底物的拓展 16

3.3产物结构的表征 16

第4章 结论 19

附 录 22

致 谢 28

第1章绪论

1.1 亚硝基苯的结构及应用

亚硝基苯的外观为黄色晶体，溶解性为不溶于水，溶于乙醇。其醇溶液呈绿色。用铬酸水溶液氧化苯基羟胺或用锌还原硝基苯制备。用于有机合成中间体。亚硝基苯是一个典型的双亲核中心的试剂^[1]。其杂环化合物骨架广泛存在于医药、农药、材料和天然产物等分子结构中。

过去二十年来，亚硝基化合物作为含有两种杂原子N和O的共轭体系，引起了国内外众多科学研究者的关注，并与各种不饱和键化合物发生环加成反应； 它在合成各种杂环化合物如恶嗪，异恶唑，吡咯烷和吲哚方面具有很好的应用价值； 通过进一步修饰环加成产物，可以获得各种生物活性和药用价值的衍生物，如氨基醇，氨基酸，内酰胺，生物碱等含氮化合物；研究者们已经将亚硝基化合物的环加成反应普遍用于合成具有生物活性的化合物，虽然取得了一些成绩，但是由于亚硝基化合物特殊的性质，使得高化学选择性、高区域选择性与高对映选择性的亚硝基化合物环加成反应面临着挑战；与此同时，对于亚硝基化合物环加成产物的利用也有着很大的发展空间；因此，对于亚硝基化合物环加成反应适合的催化条件、温度、反应时间等及减少副反应的发生、增加亚硝基化合物环加成种类有待我们进一步探究^[2]。

芳香性亚硝基化合物参与的D-A 加成反应是制备噁嗪的主要方法。2018年，张方林课题组^[3]报道了通过邻位琥珀酰亚胺取代苯甲醛的级联反应，高效地构建了多种螺杂环化合物。因此，我们提出了亚硝基苯与含马来酰亚胺的邻苯甲醛的环加成反应，以得到苯并噁嗪吡咯烷酮的螺环化合物。

1.2酰胺类化合物的合成与应用

作为有机化学中最重要的反应之一，酰胺键形成是当代的挑战之一，却常常被忽视。因为现代药物和生物活性化合物中酰胺的广泛存在；但现有的方法正在达到其固有的限制，并且对其浪费和开支的担忧正在变得更加尖锐； 因此科学研究者们正在开发酰胺形成的新型化学方法，这有助于解决新一代酰胺形成反应；随着我们学习更好的合成复杂，高度官能化的酰胺基结构的方法，而无需侵蚀性反应物和繁琐的保护基团，合成酰胺将为我们提供新一代功能材料，例如粘附，细胞生长调节和生物矿化等；到目前为止，合成方法还没有跟上这些材料的要求。化学家应面对酰胺形成中存在的挑战和机遇，并设计具有化学选择性，催化性和可持续性的合成方法^[4]。

在肽类和蛋白质类中,酰胺的功能性是普遍存在的，有时候，人们错误的以为酰胺键的合成很容易，其实这种观点并不正确，我们为了合成酰胺键可能需要从国外购买价格较昂贵的试剂；因此，对于酰胺键合成方法及合成条件的优化具有重要意义 ^[5]。2007 年美国化学学会绿色化学研究所投票决定“高效、经济地合成酰胺”作为有机化学中的顶级挑战^[6]。

甾体酰胺类化合物具有多种生物活性，通过对其进行结构修饰，并进行活性筛选可以发现新药。但是，目前对其研究还不够，如果能够进一步研究该类化合物的构效关系，研究其不同官能团对于药效的影响，有利于将其上升为理论指导，并指导新药的发明与发现^[7]。

1.3 螺环化合物的应用

目前，世界新药技术保护和技术创新的逐渐发展，我们不能随意仿制专利保护期内的药品，这给我们合成新药的研究工作带来了挑战，同时也为我们带来了新的发展机遇。由于螺环化合物具有独特的结构和性质，它在合成药中占有越来越重要的地位，越来越引起我们的关注。目前，因为螺环化合物不仅拥有螺共轭、螺超共轭的结构还有异头效应，且其结构上的两个环的平面也是互相垂直，有机螺环类化合物的研究已经成为有机化学领域最热门的领域之一。有机螺环类化合物不仅仅在杂环化学中有着至关重要的作用，而且在药理方面、农药化学领域也有着相当广泛的研究价值。在药理方面，螺环化合物具有镇痛、抗焦虑、抗肿瘤、降血压、降血糖等活性，可以合成降压药、解热镇痛药、抗焦虑、抗抑郁药、抗肿瘤药等药物。在农药化学领域，螺环化合物因其独特的化学结构，可以合成杀虫剂、杀菌剂、除草剂、抗病毒剂等等农药新品种^[8]。除了药理方面和农药化学领域，螺环化合物在染料、材料等方面也有着不可替代的作用。随着生命科学的不断发展，有关于有机螺环化合物的研究成为了有机化学领域关注的焦点，近几年来，有相当多的文献报道对螺环化合物做了多方面的研究。

自古以来，探究如何有效地缓解慢性疼痛一直是一个困扰人类的难题。颈静脉的CGRP水平与偏头痛有着密切的关系。图 1.1中所示的螺环哌啶1为CGRP受体拮抗剂的基本骨架。Christopher^[9]在2009年报道了该化合物。该化合物能非常好的抑制c AMP，而c AMP是由CGRP受体激动的，同时其代谢的能力比较弱，这些都为CGRP受体拮抗剂以及镇痛药物的研发的提供了先决条件。

图1.1 化合物1

2014年，谢欣^[10]等人报道了关于一种1,3-茚满二酮螺环化合物的合成方法，该方法使得该化合物得以简便高效的合成。彭成^[11]于2015年研究表明一种1,3-茚满二酮螺环化合物2（图1.2），或者其光学异构体，或者和光学异构体的混合物，或者其溶剂合物，或者其在药学上可以接受的盐都具有抗肿瘤用途。该螺环化合物可以用来治疗前列腺癌、肝癌、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、神经胶质瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、宫劲癌、卵巢癌、黑色素瘤或胰腺癌。

R₁=H烷基、环烷基、芳香烷基、或者取代的芳香杂环基；R₂=H或者C1~C4的烷基；R₃=H或者C1~C4的烷基；X=H、F、Cl、Br或者I

图1.2 化合物2

2008年，Srinivas^[12]成功合成出了一系列含有硫和氮的螺环化合物3（图1.3）。在对其进行了抗真菌和细菌的生物活性测试后，研究人员发现，其中化合物b、d、f对肺炎克雷伯氏菌以及志贺氏杆菌有高度抗菌性，对黑曲霉菌、黄曲霉菌、白念珠菌和稻根霉菌有显著活性。

R_a=Ph；R_b=4-BrC₆H₄；R_c=4-ClC₆H₄；R_d=4-CH₃OC₆H₄；R_e=4-HOC₆H₄；

R_f=2-Thienyl；R_g=2-Furyl；R_h=4-NO₂-C₆H₄

图1.3 化合物3

Liang^[13]于2007年合成了化合物4（图1.4）。通过一定的实验检测，可以发现该化合物对金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌均有着有良好的抗菌活性。

图1.4 化合物4

Bissantz^[14]在论文中报道了化合物5（图1.5）可以作为V1a受体调节剂使用。近几年来，由于其被证明在临床上可以治疗焦虑和抑郁，加压素V1a受体拮抗剂得到了医学界的广泛关注。然而，在研究过程中，该加压素V1a受体拮抗剂亦被发现对高血压及其他疾病有一定作用，虽然作用效果不及抗焦虑和抗抑郁的效果。

图1.5 化合物5

当今社会，糖尿病已经成为了一个普遍存在的疾病，有成千上万的病人正被糖尿病所折磨。糖尿病可以分为两种类型。两种类型的糖尿病虽然都是由胰岛素分泌不足所引起的，但是原因并不相同^[15]。已知糖皮质激素能够抑制由葡萄糖抑制的胰岛素。近期，研究发现当小鼠的胰岛细胞中有11-βHSD1 mRNA存在且有活性时，其由葡萄糖刺激的胰岛细胞分泌的胰岛素将减少，导致血糖升高，所以11-βHSD1抑制剂可以抑制该活性，改善胰岛素的释放^[16]。Wang^[17]于2009年报道可知螺内酯化合物6（图1.6）因为其特殊的结构可以用作11-β羟基类固醇脱氢酶I型抑制剂，从而发挥降血糖的作用。

图1.6 化合物6

焦虑和抑郁是由当代社会高强度的生活和工作压力所导致的，正在影响着不少人正常的生活、工作。σ受体被认为是亚型阿片类受体，受体在中枢神经系统和众多外周组织中，比如肾脏、肝脏、心脏，特征分布。σ受体可以至少分为两种亚型，σ1和σ2受体。两种亚型均参与了神经调节过程。因此，σ受体可以作为用于治疗不同神经系统疾病的新型药物发展的靶标^[18]。2009年，Wang^[17]文献资料中显示螺环杂环化合物7（图1.7）可以作为σ1受体配体，被认为是用于治疗各种神经和精神疾病如抑郁症、焦虑症、记忆障碍和阿尔茨海默病以及酒精和可卡因滥用的有希望的候选药物。

图1.7 化合物7

入江统^[19]于2004年合成了如下的化合物8，该化合物可以用来治疗与组织蛋白酶K或者组织蛋白酶S相关的疾病，比如神经性疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症以及肿瘤等。即图 1.8所示的化合物，基本骨架为2-氧化吲哚螺环-吡咯并嘧啶的一系列化合物。

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