摘 要

茚衍生物是许多天然产物和生物活性成分中发现的一类重要的环状化合物。鉴于其在医药上的重要应用价值，目前已经开发了许多合成方法来合成这些化合物。在传统的合成方法中，可以通过以非对映选择性的方式形成两个新的C‒C键和一个新的C‒N键，构建包含三个环、三个相邻立体中心和四个中心的高度官能化的茚-稠合的三环支架。但是，此合成方法过于复杂，本论文探索了一种简便的合成茚-稠合的三环支架的方法，即通过在苯甲醛邻位引入琥珀酰亚胺衍生物，再通过羟醛缩合反应自身关环可得。

首先，将在邻位引入琥珀酰亚胺的苯甲醛衍生物进行关环，合成茚并吡咯烷二酮及其衍生物。然后，将得到的茚并吡咯烷二酮化合物进行衍生化可以得到多种药物分子结构。因此，这种关环反应为药物分子结构的设计提供了新的可能。

关键词：羟醛缩合；优化；茚并吡咯烷二酮；塞来昔布

Abstract

Indane derivatives are important class of cyclic compounds found in many natural products and biologically active ingredients. Considering their significant value in pharmaceuticals, a number of synthetic methods have been developed to construct these compounds. Traditionally, a highly functionalized indane-fused tricyclic scaffold containing three rings, three adjacent stereocenters and a quaternary center can be constructed through the formation of two new C–C bonds and one new C–N bond in a diastereoselective manner. However, the complicacy of this method limits its actual practicability. Here in this work, a simple synthetic approach to construct indane-condensed tricyclic scaffold was developed. That is, the succinimide derivative is introduced to ortho position of benzaldehyde and a subsequent intramolecular ring closure reaction via aldol condensation could afford the corresponding polycyclic compounds.

Firstly, the benzaldehyde derivative with succinimide substituent at the ortho position was used for ring closure to access indolopyrrolidinedione and its derivatives. Subsequently, a variety of drug molecule structures can be expanded by derivatization of the obtained indenapyrrolidone compounds. Therefore, this closed-loop strategy provides new possibility for the design of diverse drug molecule structures.

Keywords: Aldol reaction; Optimization; Indolo-pyrrolidinedione; Celecoxib

目 录

第1章 绪论 1

1.1 茚并吡咯的应用 1

1.2 茚环骨架常见合成方法 3

1.3 本实验设计合成路线 6

1.3.1 逆合成分析 6

1.3.2 反应路线图 6

第2章 实验部分 7

2.1 仪器与试剂 7

2.2 茚并吡咯烷二酮类化合物的合成 9

2.2.1 反应条件筛选和优化 9

2.2.2 底物拓展 11

2.3 生物活性物质的合成 14

2.3.1化合物Ⅳ的合成路线 15

2.3.2 生物活性物质的合成实验 16

2.4 塞来昔布衍生物的合成 18

2.4.1合成路线 19

2.4.2 塞来昔布衍生物的合成实验 20

2.5 产物的结构表征 22

2.5.1 茚并吡咯烷二酮类化合物的结构表征 22

2.5.2 生物活性物质的核磁数据 26

2.5.3 塞来昔布衍生物的核磁数据 28

第3章 实验结果与讨论 30

3.1 反应机理探索 30

3.2 茚并吡咯烷二酮的合成与优化 30

3.2.1 反应条件筛选结果与讨论 30

3.2.2 底物拓展的结果与讨论 31

3.3 塞来昔布衍生物的结构与讨论 32

第4章 结论 34

参考文献 35

附 录 37

致 谢 54

第1章 绪论

1.1 茚并吡咯的应用

茚衍生物是许多天然产物和生物活性成分中发现的一类重要的环状化合物^[1]。因此，已经开发了许多合成方法来合成这些化合物。具体而言，六氢茚并[1,2-c]吡咯系统常见于生物活性分子中。实例（如图1.1）包括5-HT_2c受体激动剂1和双整联蛋白拮抗剂2。另外，化合物3是应用于前列腺癌细胞生长潜在的抑制剂，化合物4可以用于治疗高血压。然而，文献中仅报道了几种用于合成这些三环化合物的合成方法^[2-5]。为这些化合物开发高效的合成策略仍然是一项重要且具有挑战性的任务。

图1.1 天然产物

苯并吗啡烷的衍生物—喷他佐辛，属于阿片类镇痛药，对阿片类受体有激动和拮抗的两重作用。激动作用主要针对的是κ阿片受体，对μ受体有部分激动作用或弱拮抗的作用。喷他佐辛主要是缓解中度至重度疼痛的药物，喷他佐辛与阿司匹林或对乙酰氨基酚的复方药也可以用来治疗中度疼痛。喷他佐辛的镇痛作用比吗啡消失得快^[6]。

图1.2 喷他佐辛

酒石酸伐尼克兰是一种烟碱受体部分激动剂，主要作用是辅助戒烟治疗。伐尼克兰是乙酰胆碱受体的部分激动剂。伐尼克兰能够戒烟的主要机制为：伐尼克兰与受体结合后产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合。

图1.3 酒石酸伐尼克兰

Bayard R. Huck等人^[7]报道了一种新的5-HT_2c受体激动剂骨架。在5-HT_2c功能和结构测定中，6-5-5单氮骨架提供了有效的（EC₅₀和K_ilt;15nM）和高效选择性的（gt; 70·针对5-HT_2c受体和gt; 225 ·针对5-HT_2b受体）化合物Ⅰ。该化合物在大鼠和狗中进行药代动力学行为分析，结果得到了良好的药代动力学参数，即在狗身上3.5小时半衰期和80％口服生物利用度。此外，化合物Ⅰ在大鼠的急性食物摄入模型中是有效的。

图1.4 化合物（Ⅰ）

Satyasheel Sharma等人^[8]报道了从3-羟基异吲哚啉酮原位的铑（III）催化的[3 2]环化反应产生的一系列具有活化烯烃的N-酰基酮亚胺，这个反应来合成生物学上重要的螺异吲哚啉酮衍生物。这个反应已被应用于多种底物，通常具有优异的化学选择性以及高官能团耐受性。另外，评估所有合成的化合物对人体癌细胞的体外抗癌活性。发现化合物Ⅱ和Ⅲ比抗癌剂多柔比星表现出更强的细胞毒性。

图1.5 化合物（Ⅱ）

图1.6 化合物（Ⅲ）

1.2 茚环骨架常见合成方法

茚类衍生物的广泛使用以及其在药物中的作用，促使我们探索简便、绿色的茚类化合物合成方法^[9]。对于茚类化合物，工业化进程发展缓慢，催化剂昂贵，反应条件难以控制，这些依旧是我们需要克服的难题。因此，我们需要不断探索和研究茚类化合物的合成方法，争取更绿色，更低廉的合成方法，以此造福国家和人民。

（1）Diels-Alder 反应

图1.7 Diels-Alder反应式

含有烯键或炔键的化合物与共轭双烯互相作用生成六元环状化合物的反应称为Diels-Alder反应。Diels-Alder反应的反应物可以分为两部分，一部分为双烯体，可以提供共轭双烯，另一部分为亲双烯体，可以提供不饱和键。Diels-Alder反应时，反应物分子互相作用，彼此靠近，形成一个环状的过渡态，然后逐渐的转化成产物分子。即旧键的断裂以及新键的形成是在同一步骤中完成的。

Diels-Alder反应是有机化学合成反应中非常重要的形成碳-碳键的方法之一，同时也是有机化学合成领域最常用的反应之一。Diels-Alder反应有立体专一性、区域选择性以及立体选择性等优点，而且有丰富的立体化学呈现。由于该反应可以一次性生成两个碳碳键，并且可以得到四个相邻的手性中心，所以在有机化学合成中起着非常重要的作用。Diels-Alder反应应用在有机合成中时，能够大大减少反应步骤，提高了产物效率^[10]。

（2）Prins反应

Prins反应，酮或醛与炔烃或烯烃在酸催化下发生的缩合反应。其中最关键的中间体是羰基化合物与烯烃发生亲电加成生成的碳正离子的中间体。

2012年，Dattatraya H. Dethe等人^[11]报道了利用Prins反应合成茚类化合物的策略。在FeCl₃做催化剂、CH₂Cl₂做溶剂、常温的条件下反应可以得到较好的产率。除此之外，脂肪族、芳香族的耐受性比较好。经过此方法得到的茚类衍生物可以很便捷的合成Jungianol天然产物。以下是该化合物的合成路线：

Prins 成环反应是一个重要的反应，近年来受到了有机合成研究方向科学家的重视。特别是Prins 成环反应有望在天然产物分子的合成中运用。随着人们对反应机理探索的深入以及实验经验的不断积累，逐渐发现Prins反应的其他优点：适用于有效实用、高选择性的催化体系；Prins 反应可以得到更多的环状分子结构。

（3）Friedel–Crafts 反应

图1.9 Friedel–Crafts反应式

芳香烃在无水FeCl₃或无水AlCl₃等的催化剂作用下，环上的氢原子能被酰基或烷基取代。这是一个制备芳香酮和烷基烃的方法，称为Friedel–Crafts反应。

2012年，Phil Ho Lee等人^[12]提出使用对称或不对称的二芳基或者具有烷基-芳基的1,3-二烯烃的化合物通过布朗斯特酸催化的Friedel–Crafts反应合成茚环类化合物的策略。该策略反应的条件比较温和，经济效益较好，底物耐受性好等优点。合成方法如下：

傅-克反应是不可逆反应，不会发生取代基转移反应。基于以上两个特点，傅-克反应在制备上具有很高的价值，工业生产以及实验室经常用它来制备芳香酮。

（4）Mannich 反应

具有活泼氢的化合物与胺及甲醛同时缩合，活泼氢被胺甲基或取代胺甲基代替的反应称为胺甲基化反应，也称为曼尼希反应。Mannich反应的一般式如下：

图1.10 Mannich反应式

Mannich反应的应用范围很广，不但醛、酮的α活泼氢可以发生该反应，羧酸、硝基、腈、酯的α氢以及芳香环系、炔氢的活泼氢（如酚的邻、对位）都可以发生该反应。此反应的主要用途有以下两点：用于合成环状化合物以及仿生有机合成，曼氏碱也可用作合成反应时的中间体。

2012年，梁永民等人^[13]报道了Cu(I)催化的一步合成茚类衍生物的新策略，此反应类似于Mannich反应。该反应的底物不管是含有吸电子基或者给电子基都能够得到优异的产率，这个反应对我们合成含氮的茚类衍生物提供了新的方法。合成路线如下：

（5）Aldol反应

具有α-H的酮或醛，在碱的催化下可以生成碳负离子，然后碳负离子可以作为亲核试剂对酮或醛进行亲核加成，生成β-羟基醛，β-羟基醛受热脱水可以生成α-β不饱和酮或醛。在稀碱或稀酸的作用下，两分子的酮或醛可以互相作用，其中一个醛（或酮）分子中的α-H可以加到另一个醛（或酮）分子中羰基的氧原子上，其余的部分加到羰基的碳原子上，生成一分子β-羟基醛或者一分子β-羟基酮。这个反应即羟醛缩合反应。通过羟醛缩合反应，能够在分子中形成新的C-C键，增长碳链。羟醛缩合反应在有机化学的领域是一个重要的反应，它在有机化学合成中具有广泛的应用。

（6）关环反应

关环反应包括分子间的成环和分子内的成环。分子间的成环反应可以分为试剂的一个原子与底物的两个原子成环；试剂的两个原子和底物的一个原子成环；试剂的两个原子和底物的两个原子成环，其中最重要的是双烯合成。关环反应是合成环状化合物的重要方法，具有理论意义和广泛用途。

关环反应是合成茚并吡咯烷二酮非常重要的一步，通过关环反应，第一步反应得到的邻取代苯甲醛衍生物可以很方便的合成茚并吡咯烷二酮类化合物^[14]。

1.3 本实验设计合成路线

1.3.1 逆合成分析

图1.12 茚并吡咯烷二酮类化合物的逆合成分析

1.3.2 反应路线图

图1.13 茚并吡咯烷二酮类化合物的合成路线

第2章 实验部分

2.1 仪器与试剂

表2.1 实验主要试剂

表2.2 实验主要仪器

2.2 茚并吡咯烷二酮类化合物的合成

2.2.1 反应条件筛选和优化

苯甲醛衍生物发生关环反应，以2,4-二氯-6-(1-乙基-2,5-二氧代吡咯烷-3-基)苯甲醛^[15-17]（见下图）为模型底物，探索关环反应条件。

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