摘 要

近年来，有机茚酮类化合物研究已经渐渐成为了杂环化学中的热门领域之一。不同于常见的有机化合物，茚类化合物凭借着其有桥环等特殊的结构有其独特的优势。有机茚酮类化合物结构的优势性使其不仅毒副作用小，而且对环境的影响也与其它有机化合物来相比较小。其中含有杂原子的茚酮类化合物更因其独特的作用机理、低抗药性引起了化学领域的普遍关注。

本文的主要内容包括以下三个部分：

第一部分，在钌催化剂的催化下，以AgSbF₆为活化剂、2-甲基-3-三氟甲基苯胺为配体，对氯苯甲酸为催化用酸、溶剂为DCE：HFIP= 5：1，成功实现了醛基邻位的碳氢键活化成键。第二部分，将合成的苯甲醛衍生物进行关环，合成多种茚醇类化合物。将得到的茚醇化合物进行衍生化可以得到多种药物分子结构。第三部分，将合成的关环后的茚醇化合物氧化成酮，合成目标产物。因此，临时导向基团的新策略以及多种关环反应给药物分子结构的设计提供了新的可能。

关键词: C-H键活化；茚地那为；合成；茚酮化合物

Abstract

In recent years, the research about organic Indanone compound has gradually become one of the hot areas of heterocyclic chemistry. Organic indanone compounds have the advantages of structure but common organic compounds do not have. They have a special structure. The organic indanone compound structure has the advantages of low toxicity, low environmental impact and so on. Because of their unique mechanism of action, the indanone compounds are more common in the chemical field

The main contents of this paper include the following three parts:

In the first part: Under the catalysis of ruthenium catalyst, AgSbF₆ as the activator, and the 2-methyl-3-trifluoromethylaniline as the ligand and p-chlorobenzoic acid as the improtant acid ,the C-H bond activation of the ortho position was successfully achieved. In the second part: The benzaldehyde derivatives is subjected to ring-closing to form a variety of indanol compounds. The derivatization of the obtained indanol compounds can result in a variety of drug molecular structures. In the third part: oxidize the ring-closing indanol compounds by catalystion to indanone compound. Therefore, the new strategy of the transient directing group and a variety of ring-closing reaction provide a new possibility to the design of drug molecular structure.

Keywords: C-H bond activation；Indinavir ；Synthesis；Indanone compound

目 录

第1章 绪论 1

1.1 引言 1

1.1.1 1-茚酮的性质 2

1.1.2 1-茚酮的应用 2

1.2 常见合成方法 6

1.2.1 分子内弗雷德-科瑞福斯（Friedel-Crafts）环化法 6

1.2.2 Nazarov环化法 7

1.2.3 Pinacol重排法 7

1.2.4 酯缩合法 8

1.2.5 多聚磷酸（PPA）环化法 8

1.2.6 光化学方法 9

第2章 实验部分 10

2.1 仪器与试剂 10

2.2 实验步骤 11

2.2.1 邻位琥珀酰亚胺取代的苯甲醛合成^[24-26] 11

2.2.2 1-茚醇的合成 16

2.2.3 1-茚酮的合成 18

2.2.4 1-茚酮合成路线的改良与创新 20

2.3 产物的结构表征 22

2.3.1 中间产物的结构表征 22

2.4.2 目标产物的核磁数据 24

第3章 实验结果与讨论 29

3.1 反应机理探索 29

3.2 中间产物的合成与优化 29

3.3 实验过程回顾 29

第4章 结论 31

参考文献 32

附 录 34

致 谢 37

第1章 绪论

1.1 引言

目前，自从苯并杂环类化合物被人们广泛认识并且深入研究以来，这一类药物的发展以及衍生化研究就成了很多人所关注的对象。1-茚酮在有机合成和药物合成中有着十分重要的角色，通过过渡金属催化或者底物苯环上取代基的变化可以实现多功能的运用。虽然有些人会认为分子的环化应该相当困难，但更多人把这一点视作是一个利用新方法新知识新逻辑来活化碳氢键的机会。最近十几年以来，这一类的芳香环类化合物在有机合成，药物合成、农业以及工业生产中的应用变得越来越重要，使得在这方面的研究成为世界各个实验室关注并研究的焦点。因此，找到一种简单经济并且实用的合成路径越来越受到国内外研究人员的重视。1-茚酮的合成路线有很多种，其中利用茚醇作为药物中间体的合成方法是相对比较简单，条件比较宽松，快捷且效率高的方法之一。

因为茚酮化合物不仅拥有共轭、超共轭的结构还有异头效应，且其结构上的两个环的平面也是互相垂直，故对茚酮类有机化合物的研究已经成为有机化学领域最热门的领域之一。茚酮类化合物不仅仅在杂环化学中有着至关重要的作用，而且在药理方面、农药化学领域也有着相当广泛的研究价值。在药理方面，茚酮化合物作为中间体所能合成的各种螺环类化合物具有镇痛、抗焦虑、抗肿瘤、降血压、降血糖等活性，可以合成降压药、解热镇痛药、抗焦虑、抗抑郁药、抗肿瘤药等药物。在农药化学领域，这一类化合物因其独特的化学结构，可以合成杀虫剂、杀菌剂、除草剂、抗病毒剂等农药新品种^[1]。除了药理方面和农药化学领域，茚酮类化合物在染料、材料等方面也有着不可替代的作用。随着生命科学的不断发展，有关于有机茚酮化合物的研究成为了有机化学领域关注的焦点，近几年来，有相当多的文献报道对茚酮化合物做了多方面的研究。

在本次实验中，我们将1-茚酮(图1.1)与马来酰亚胺(图1.2)连接起来，生成邻琥珀酰亚胺取代的多种多样的药物中间体，进一步合成可得到很多药物或者一些苯并杂环的有药物活性的物质。

图1.1 1-茚酮

图1.2 马来酰亚胺

1.1.1 1-茚酮的性质

1-茚酮由于其特殊的结构以及药用价值，被视为常见的药物合成中间体或有机环类中间体。其基本信息与物理性质如下：

1.1.2 1-茚酮的应用

1-茚酮是很多天然药物或者植物的主要有效成分^[2]，大多数拥有抗炎、止痛、抗疟疾、抗肿瘤、抗微生物或抗病毒的生理活性。与此同时，茚酮结构是一些有机发光、燃料、农药等重要的化学结构之一。

在海洋藻类中提取的具有茚酮结构的化合物1^[3]可以抑制人血管内皮因子的生长活性，松弛平滑肌，稳定肥大细胞，抑制环氧合酶的生成，从而可以调节血管肿瘤的生成进展。

图1.3 化合物1

2014年，谢欣^[4]等人报道了关于一种1，3-茚满二酮螺环化合物的合成方法。运用这一方法， 1,3-茚满二酮螺环化合物得以简便高效地合成。2015年，彭成^[5]等人发表文章，表明一种1,3-茚满二酮螺环化合物2，或者其光学异构体，或者其与光学异构体的混合物，或者其溶剂合物，或者其在药学上可以接受的盐都具有抗肿瘤用途。该螺环化合物可以用来治疗肝癌、前列腺癌、白血病、卵巢瘤、胰腺瘤、神经胶质瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、宫颈癌、骨髓癌、黑色素瘤或淋巴癌等疾病。

图1.4 化合物2

R₁=H、环烷基、芳香烷基、或者芳香杂环基；R₂=H或者C1~C4的烷基；R₃=H或者C1~C4的烷基；X=H、F、Cl、Br或者I（卤素原子）

2010年，来自中国上海药物研究所的Dan-Wei Ouyang等 ^[6]从天然植物凤尾草中提取了十种不同的未知化合物。其中两种新的十四碳有机物3，4被认为是重要的有效成分之一，其互为旋光异构体，被命名为Pterosin P化合物。凤尾草常被用于医治肠炎、痢疾、黄疸型肝炎、尿血、便血、吐血等疾病。

图1.5 化合物3，4

来自神户大学药学院、东京理科大学药学部以及清华大学的学者^[7]早在1987年就从稀子蕨科植物中提取了化合物5，也被命名为Mukagolactone，有强烈的紫外吸收，由于其特殊的化学结构，也具有潜在的药用活性。

图1.6 化合物5

当然也有一些1-茚酮类化合物从实验走向临床。例如乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂多奈哌齐(Donepezil) ^[8]（化合物6）能够通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，促使突触间隙的乙酰胆碱（Ach）的分解速度降低，从而提高乙酰胆碱的含量，使之以较大剂量刺激人的神经中枢，达到阿兹海默病（也称老年痴呆）患者认知功能的作用。临床上常用其盐酸盐作为直接给药形式，主要的剂型有片剂（安理申）、胶囊剂（盖菲）等。

图1.7 化合物6（多奈哌齐）

在抗肿瘤活性方面，Balczewski^[9]等人在2000年左右通过Nazarov环化反应成功地制备了一系列的1-茚酮衍生物，并且对这一系列衍生物及其药物中间体进行了对HeLa与K562肿瘤细胞系的病理与毒理活性研究，其中化合物7凭借着对HeLa肿瘤细胞系60μmol/L以及对K562肿瘤细胞系10μmol/L的IC₅₀ ，拥有最好的活性以及实际应用可能性。

图1.8 化合物7

2009年，来自印度科技学院的Dipakranjan Mal 与Saroj Ranjan De^[10]两位学者发表了关于从苔藓中分离出的含茚酮结构的化合物Euplectin（化合物8）的全合成方法。在广泛的药理研究中，这一种化合物对实验大鼠的p-815肥大细胞瘤具有一定的细胞毒性，从而被众多这一领域的学者们认为具有发展为治疗人类实体瘤细胞瘤药物先导化合物的可能性。

图1.9 化合物8

Indanocine^[11]是1-茚酮的代表药物之一，生产商主要是美国的默克公司，是一种有效的微管去稳定剂，可结合微管蛋白的秋水仙碱结合位点，是一种被用于治疗机体组织增生及风湿病的化合物。Indanocine具有细胞毒性，且对细胞生长有抑制作用，在对正常的增殖细胞不产生伤害等毒副作用的前提下，能够诱导癌变的细胞在稳定期期间发生系统性细胞凋亡，因此其有重要的抗肿瘤应用前景，是为数不多的已用于工业化产品生产的从天然产物中引导出的药物之一。

图1.10 Indanocine

2008年，Saxena^[12]等人在没食子酸的基础上合成了一系列的具有良好的抗肿瘤活性的1-茚酮类化合物，如图1.11，并且通过了MTT测试，特别是其中化合物b即使在很高的浓度下对人体正常红细胞也没有毒性，这样的一类化合物可以被视作为抗癌药物的先导物。

图1.11 具有抗癌活性的一系列化合物

1.2 常见合成方法

1.2.1 分子内弗雷德-科瑞福斯（Friedel-Crafts）环化法

弗雷德尔-科瑞福斯（Friedel-Crafts）酰基化反应（简称傅-克酰化反应）是指的芳香烃在氯化锌（ZnCl₂）、无水氯化铝（AlCl₃）、或氯化铁( FeCl₃)等路易斯酸催化下，苯环上的氢原子被烷基或者酰基所取代的酰化反应，这一类反应被广泛应用于芳香酮类化合物等有机中间体的制备。苯环上的取代基种类对傅-克酰基化的反应活性的影响较大。当苯环上有强的吸电子基团时，如-NO₂\-SO₃H\-COR，傅-克酰化反应将很难发生反应。

2008年，来自浙江大学的戴立言、贺电教授^[13]等人正是运用这种方法，合成了非甾体抗炎药舒林酸的中间体——6-氟-2-甲基茚酮。该中间体是以对氟氯苄与甲基丙二酸二乙酯为原料，经过缩合水解最后酰基化反应得到的，这个反应的总收率为57.0%，具体路线如图1.12所示。

图1.12 6-氟-2-甲基茚酮合成路线

1.2.2 Nazarov环化法

Nazarov环化反应，即纳扎罗夫环化反应，指的是二乙稀基酮类化合物在质子酸（如磷酸、硫酸等）或者路易斯酸（如氯化铝）作用下重排为环戊烯酮衍生物的一类的有机化学反应。

Frontier及其同事们^{[14]- [15]}在三氟乙酸铜或铱配合物的条件下，催化剂催化的Nazarov环化反应，这一类反应以高产率合成手性茚酮类化合物，如图1.13所示。

图1.13 手性茚酮类化合物合成路线

1.2.3 Pinacol重排法

Pinacol重排反应指的是取代的邻二醇在路易斯酸或者稀硫酸等酸类等的催化下发生特殊的分子内部重排，在加热的条件下失去一分子的水，从而生成醛和酮的反应，若是羟基位于脂环上的邻二醇化合物时，重排则生成扩环脂肪酮、螺环酮。取代的邻二醇为片呐醇，重排反应生成的酮则被成为片呐酮。

这种反应通常被用来合成2-茚酮。如2012年，潘成学^[16]等人以1-芳基-5，6-二甲氧基茚为原料，先用四氧化锇氧化成邻二醇，利用Pinacol重排原理得到2-茚酮产物，反应如图1.14所示，其中产物a的产率为70%，产物b的产率为86%。

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