文 献 综 述

前言

结肠直肠癌是世界上第四大常见肿瘤，并且新增病例数从1975年开始快速增长。在1990年估计的新增病例数为783000，而在1975年，世界范围内只有500000例新病例。研究者指出，”它对男性和女性的影响几乎是一致的”。结肠直肠癌发病在世界各个地方是不同的。在西方国家（北美、欧洲的大部分地区、澳大利亚有和新西兰），结肠直肠癌占全部男性癌症的12.6%，女性的14.1%，而在别的地方，分别表现为7.7%和7.9%。生存率很大差异，这主要依赖于疾病的分期。世界上估计每年有394000人因此丧生，在欧盟国家，它占男性癌症死因的第二位。国内大肠癌的发病率仅次于胃癌和食管癌，而且随着人民生活水平的提高，本病的发病率有逐年上升的趋势，所以值得重视。

主题

雷替曲塞(Raltitrexed)化学名：N-[5-[N-[(3，4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲氨基]-2-噻吩基]-L-谷氨酸。雷替曲塞是由英国Zeneca制药公司于20世纪80年代末开发是的一种抗肿瘤新药。

它是一种叶酸的衍生物，可以与胸腺嘧啶合成酶（Thymidine synthetase，TS）结合而抑制其作用。此药在1991年开始陆续进行各种基础药理22研究及细胞或动物抗癌试验，由于初步疗效不错，在1992年底开始广泛进行对各种癌症的疗效的临床试验，发现对转移性大肠直肠癌有显著的疗效，单一药物的缓解率可达26%，同时其药物毒性似又比传统的5-FU来的低，所以在1993年开始了三个直接与传统疗法作比较的大型的随机试验。

在1996-7年间这些大型临床试验的结果陆续发表，显示在转移性大肠直肠癌方面又出现了一个有效的药物，单独使用雷替曲塞的缓解率与目前在临床上公认最佳组合的合并药物（5-FU/Leucovorin）治疗方式不相上下，分别是19%比17%（5-FU），14%比15%及19%比18%，同时也发现在雷替曲塞组患者比较少发生严重的口腔溃烂以及腹泻，这些肠道的副作用常见于传统用5-FU治疗组。

文献报道，雷替曲塞是叶酸类似物，直接抑制胸苷合酶。雷替曲塞通过还原叶酸载体系统进入细胞内，并很快被代谢成一系列聚合谷氨酸，这些代谢物比母药的酶抑制作用更强，且不用继续给药即能潴留在细胞内延长作用时间，使胸苷酸和DNA重新合成得到抑制。

在本论文中，我们以L-谷氨酸二乙酯为手性元采用汇聚合成法分别以2-噻吩甲醛为原料经硝化、氧化、酰氧化、缩合、还原及N-甲基化制得N-[5-(N-甲胺基)-2-噻吩甲酰基L-谷氨酸二乙酯；以2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料经环合、溴化制得2-甲基-6-溴甲基