1. 研究目的与意义（文献综述）
癌症一直是一个困扰全世界的重大公共卫生问题，而由于全球人口不断地增加以及人口老龄化状况不断地加剧，癌症给人类带来的负担日益加重，寻找一种有效的抗癌药物或者治疗方法以彻底攻克癌症，是国内外医学界重要的研究目标。
目前，治疗癌症的方法，主要包括外科手术治疗、放射治疗、生物治疗以及化学药物治疗。为了解决存在的缺陷，一些新型的药物传递系统给癌症治疗带来新的思路，在众多dds中，纳米载药系统由于与其他传统的药物传递系统相比，纳米材料具有尺寸优势，靶向特性，表面多功能性，增加传统药物的溶解性，提高药物稳定性和生物利用度，以及实现药物的控制释放等的特点，使其在药物传输方面有很多明显的优势。
ph响应型纳米载药系统可以借助人体环境天然存在的肿瘤细胞与正常细胞的ph差异，构建对肿瘤细胞微酸环境特异性响应的载药体系，使其在血液循环过程中保持稳定，而受到肿瘤细胞ph值的影响后会发生电荷解离或化学键断裂的现象，从而释放药物分子，达到靶向释药的效果，同时可降低系统毒性并提高抗肿瘤效果。目前研究较多的ph响应型纳米载药系统主要分为两种，一种是引入“可电离”的聚合物，另一种是引入ph敏感性的化学键。腙键是研究较多的ph响应性化学键，通常是由羰基与肼基反应所得，含有c=n-n结构。腙键在生理ph条件下非常稳定，在酸性条件下易发生水解。腙键已经成功地用于多种药物传输，
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2. 研究的基本内容与方案
2.1基本内容
2.1.1高分子前药
前药的概念自从albert和harper于20世纪50 年代提出以后，已经得到了深入研究和发展，并且已经成为21世纪药物设计与开发的重要手段之一。前药设计的主要目的在于提高药物生物利用度、靶向性、稳定性，降低药物毒副作用，改善药物水溶性，促进纳米粒子在体内的长循环等。前药按载体分子量的不同可分为两类：一类是以小分子化合物为载体的前药，简称为小分子前药；一类是以高分子化合物为载体的前药，简称高分子前药。小分子前药主要改善了药物水溶性或组织、粘膜刺激性等问题，但对于药物靶向性、透膜能力和稳定性等影响药效发挥的因素很难有所改进。高分子前药除了兼具小分子前药的优点外，更有效的弥补了小分子前药的不足，高分子前药可以增加疏水性药物的水溶性，提高其体循环中的稳定性，并且能够改善药物的动力学性质。基于以上优点，高分子前药已成近年来的热门研究领域。
2.1.2ph 敏感高分子载体
ph 敏感高分子在药物及基因传递领域备受关注。体内不同组织、细胞及细胞器的ph 有所不同。如消化道中胃液呈酸性, 而肠液呈弱碱性 ;正常组织的ph 大约为7.4 ,而肿瘤组织的ph 为6-7 ,明显低于正常组织 ,细胞内的内涵体的ph 值更低(约 5.6)。利用这种ph 环境的差异可设计出众多针对特定器官或肿瘤组织进行传递的 ph 敏感载体, 以达到特定部位高效传递的目的。ph敏感高分子的ph 敏感机理主要包括3类。第1类的ph 响应性是由于含有可作为质子给体或受体的结构, 如羧基、氨基、磺酸基、咪唑基等。当ph发生变化时,其质子化-去质子化平衡发生变化, 聚合物的构型或聚集态也随之发生改变。第2类是通过在分子链中引入可酸降解的结构(如腙键、缩醛结构、原酸酯键、肟键、顺乌头酸键等),在特定ph条件下 ,发生化学键断裂, 赋予高分子或传递体系ph 敏感性。第3类的ph 响应性是由于含有智能电荷翻转能力结构 ,如氨基和2，3-二甲基马来酸酐反应后的结构在中性条件下由于羧基的存在带负电, 在弱酸性条件下发生水解、还原为氨基而带正电。
2.1.3纳米载药系统
纳米载药系统（nano drug delivery system，ndds），是指采用共价偶联的化学手段或者包埋、吸附等物理方法将小分子药物与天然、合成的载体分子整合在一起，制备形成具有纳米尺寸的药物传递系统，目前已经成为医学界研究的重点方向。纳米载药系统具备尺寸优势、靶向特性表面多功能性，能改善传统化疗药物缺陷。研究发现，将纳米技术应用于药物传输而构建的纳米载药系统，不仅能够特异性识别病灶部位，还可实现药物的控制性释放，因此极大地提高了药物的生物利用度，并有效减少了系统毒性。
2.1.4抗肿瘤药物柔红霉素
柔红霉素是一种抗肿瘤抗生素，可抑制rna 和dna的合成，对rna的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。主要适用于急性白血病，对急性淋巴细胞白血病及粒细胞白血病均有效，一般作为第二线药物，即在首选药物耐药时可考虑应用此药。恶性淋巴瘤，可作为交替使用的首先药物。
2.1.5抗肿瘤药物美法仑
美法仑（mel）是一种氮芥类抗癌药物，是苯丙氨酸氮芥的左旋体，其可以与dna作用使dna链发生链内或链间交联而抑制dna的合成，导致细胞无法分裂而达到杀死肿瘤细胞的作用。美法仑具有广谱抗癌活性，在临床引用过程中，美法仑主要应用于卵巢癌，乳腺癌，结肠癌，多发性骨髓瘤和黑色素瘤的治疗。
2.2研究拟采用的技术方案及措施
2.2.1目标
本设计以甲基丙烯酸丙炔基酯和甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯通过raft反应形成一个高分子，然后将柔红霉素（dnr）和甲氧基聚乙二醇(mpeg)通过click反应连接在该高分子药物上，形成一个两亲性的共聚物，再以该共聚物包埋美法仑，从而形成ph响应的双药联用纳米给药系统，实现在特定的ph刺激下药物的智能控释。
2.2.2方案设计
（1）以改性的甲氧基聚乙二醇为大分子引发剂，click法制备两亲性嵌段共聚物。
（2）将柔红霉素以化学键键合的形式接在疏水链段，并对所合成的高分子进行核磁氢谱及红外进行结构表征。
（3）用上述合成的高分子前药以包埋的形式将包埋，制备载双药的纳米粒子，并进行激光粒度仪的表征。
（4）研究该载双药的纳米粒子的释药性能。
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3. 研究计划与安排
第1-2周：查阅相关文献资料，确定研究方案，完成开题报告。
第3-5周：完成atrp法制备嵌段共聚物并进行核磁氢谱及红外等结构表征。
第6-10周：完成单载药柔红霉素高分子前药的制备与表征。
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4. 参考文献（12篇以上）
[1] y. wang, h. wang,y. chen, x. liu, q. jin, j. ji, phand hydrogen peroxide dual responsive
supramolecular prodrug system for controlled releaseof bioactive molecules,colloids amp; surfaces b biointerfaces, 121 (2014)189-195.
[2] d. sheng, f. xu,q. yu, t. fang, j. xia, s. li, x.wang, a study of structural differences between liver cancer cells and normalliver cells using ftir spectroscopy, journal of molecular structure, 1099(2015) 18-23.
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