摘 要

病毒性肝炎是世界范围内主要公共卫生威胁和主要死亡原因之一，它是一种临床上常见的传染性极强的疾病，临床表现为恶心呕吐、食欲不振、上腹不适等，并且常伴随有肝功能的损伤，严重者更可能引发肝硬化，乃至肝癌。一旦患上病毒性肝炎，不仅患者的身体健康、日常生活会受到影响，还会给患者带来极大的精神压力。

本设计目的为进行年产100万支葡醛酸钠注射液的车间工艺设计，设计内容包括工艺流程选择、工艺计算、工艺设备选型、车间布置设计和管道设计等。在工艺流程的选择上，本设计对不同的流程步骤进行比较，选择出生产产品质量良好且耗资较少、较为简便的工艺流程。同时在与工艺流程相应的操作设备的选择上，同样采用质量优先的原则进行设备选型，并根据工艺计算结果进行最终设备选型的确定。

本次设计将严格按照《药品生产质量管理规范》等的相关要求进行车间工艺设计。

关键词：病毒性肝炎；葡醛酸钠；注射液；车间工艺设计

Abstract

Viral hepatitis is one of the major public health threats and major causes of death around the world, it is a highly contagious disease that is clinically common. Its clinical manifestations are nausea and vomiting, loss of appetite, upper abdominal discomfort with risk for impaired liver function, etc. Even more serious is that severe cases are more likely to cause cirrhosis, and even liver cancer. Once suffering from viral hepatitis, not only the health of the patient, but also the daily life will be affected, and the patient will be greatly stressed.

The purpose of this design is the workshop technological design with an annual output of one million sodium glucuronide injections. The design consists of process selection, process calculation (material balance and energy balance calculation), process equipment calculation and selection, and workshop layout design, whatrsquo;s more, piping design. In the choice of process flow, the design compares different steps and chooses the process flow with better quality, less cost and simpler production. At the same time, in the selection of the operation equipment corresponding to the process flow, the equipment selection is also carried out according to the principle of quality priority, and the final equipment selection is determined according to the process calculation result.

This design will carry out the workshop technological design in strict accordance with the relevant requirements of the 'Good Manufacturing Practices'.

Key words: Viral hepatitis; Sodium Glucuronate; injection; workshop technological design

目 录

第1章 绪论 1

1.1 葡醛酸钠注射液简介 1

1.1.1 设计背景 1

1.1.2 葡醛酸钠的药理作用 1

1.1.3 剂型选择及其特点 2

1.1.4 设计的目的与意义 2

1.2 设计方案内容 3

1.2.1 方案的要求 3

1.2.2 产品的处方 3

1.3 产品设计相关说明 3

1.3.1 说明要求 3

1.3.2 设计原则 4

1.3.3 工艺要求及质量要求 4

第2章 工艺流程 5

2.1 工艺流程图 5

2.2 注射用水的制备 6

2.3 注射液的容器及其处理 6

2.3.1 安瓿的清洗 6

2.3.2 安瓿的干燥灭菌 7

2.4 药液的配制 7

2.5 药液的过滤 7

2.6 注射液的灌封 8

2.7 注射液的灭菌检漏 8

2.8 注射液的灯检 9

2.9注射液的包装 9

第3章 工艺计算 10

3.1 物料衡算 10

3.1.1 衡算基础 10

3.1.2 安瓿计算 10

3.1.3 原料计算 11

3.1.4 生产用水计算 12

3.2 能量衡算 13

3.2.1 衡算基础 13

3.2.2 计算参数 13

3.2.3 衡算内容 14

第4章 工艺设备设计与选型 15

4.1 配液罐 15

4.2 安瓿洗烘灌联动生产线 16

4.3 安瓿灭菌检漏设备 18

4.4 灯检设备 19

4.5 安瓿印字包装联动机 20

4.6 多效蒸馏水机 21

4.7 药液精制过滤设备 22

4.8 主要设备一览表 23

第5章 车间布置 25

5.1 厂址选择 25

5.2 防火与防爆 25

5.3 总图布置和厂房建筑 26

5.4 车间布置设计 26

5.5 洁净室 28

5.6 净化空调系统 28

5.7 定岗定员 29

第6章 管道设计 30

6.1 管道布置 30

6.2 管道计算 30

参考文献 32

致 谢 33

第1章 绪论

1.1 葡醛酸钠注射液简介

1.1.1 设计背景

病毒性肝炎是一种临床上常见的传染性极强的疾病，其本质是肝脏炎症病变后肝细胞坏死所导致的一类综合征^[1]。病毒长期入侵人体后会引起肝脏炎症，然后产生肝细胞弥漫性炎症导致其坏死和再生，从而诱发大范围的肝脏纤维结缔组织增生，紧接着小叶结构被破坏，假小叶诞生，纤维间隔围绕再生的肝细胞形成大、小结节，这就是肝脏纤维化病变的成因，最后甚至会引起肝硬化^[2]。我国肝炎病毒感染大部分为幼年期感染，临床表现为恶心呕吐、食欲不振、上腹不适等，并且常伴随有肝功能的损伤，严重者更可能引发肝硬化，乃至肝癌。

尽管已有多种多样的、系统性的治疗方案和预防措施，病毒性肝炎目前仍是世界范围内主要公共卫生威胁和主要死亡原因之一。根据2013年全球疾病研究报告的统计资料，每年估计有145万人死于病毒性肝炎及其相关疾病，其中96%的原因为乙型肝炎和丙型肝炎的感染，病毒性肝炎的年死亡率甚至与艾滋病等其他主要传染病的死亡率相近^[3]。不仅如此，病毒性肝炎也是引起各类肝脏疾病的主要缘由^[4]。截止至2014年，全球约有20亿人受到乙型肝炎病毒的感染，其中有2.4亿人患有慢性乙型肝炎^[5]。尽管与过往相比这个数字有所减小，但拥有更加高效的预防措施和治疗手段，从而让病毒性肝炎在世界范围内被彻底消灭仍然是世界卫生组织所有成员国迫切需要实现的目标。

因为肝炎病毒具有较强的变异性，所以在治疗时容易产生耐药性，故治疗起来存在一定的难，在临床中常采用恩替卡韦、拉米夫定等药物来治疗病毒性肝炎。这些药物能够抑制病毒的活性，并且在治疗过程中耐药率极低，长期服用能够控制病毒的复制^[6]。但是由于这些药品价格对于病毒性肝炎患者较为昂贵，且联合使用不当会产生更严重的病毒耐药性^[7]，故其在临床的联用被大大限制。因此，近年来国内外临床研究人员以及临床治疗上都在尝试采用中西联合治疗的方式来治疗病毒性肝炎，葡醛酸钠注射液就是其中常用的辅助治疗药品之一。

1.1.2 葡醛酸钠的药理作用

葡醛酸钠注射液的主要成分为D-葡萄糖醛酸钠，该药进入人体内后，会在酶的作用下转化为葡萄糖醛酸。首先，葡萄糖醛酸有利于降低肝淀粉酶活性，从而抑制肝糖原的分解，使肝糖原的含量升高，间接可以导致脂肪的贮量降低，而脂肪在肝脏的积蓄也能得以减少。其次，在代谢时，本品能与肝内及肠内含有羟基或羧基的毒物聚合，代谢生成低毒或无毒的结合物，然后由尿液中排出，使受损的肝细胞得到修复。由于这些机制，葡萄糖醛酸能够迅速促进有毒物质排出体外、恢复肝功能、延缓肝炎的发展^[8]。

所以，葡醛酸钠在病毒性肝炎的治疗中可以发挥巨大的作用，故可用于病毒性肝炎的辅助治疗^[8]。

1.1.3 剂型选择及其特点

任何一个药品在其需要用于临床时，均要被制成一定合适的剂型。《中华人民共和国药典》收载了口服、注射、外用、黏膜用药等剂型，其中每种剂型又包括了多种小的分类。如注射剂就包括了小容量注射液、大容量注射液、无菌粉针、冻干粉针、脂肪乳剂等。

葡醛酸钠一般有肌内注射和静脉注射两种给药途径，一般一次给药0.1g-0.2g。

本次设计采用的剂型是注射剂，它是一种临床常用的剂型，系指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液^[9]。

其优点包括：

1、药效迅速 注射剂直接注入人体血管或组织，故吸收迅速，作用快。尤其是静脉注射，药物在注射后将直接进入血液，减去了吸收过程，起效比其他剂型快，在危重病人的抢救时常用。

2、适用于无法口服的药物 将在口服时由于容易被胃肠道消化液破坏或是难以吸收的药物，制备成注射剂可解决这一问题。

3、适用于不能口服的患者 当患者处于昏迷状态或无法吞咽时，营养物质和治疗药物均能通过注射补给。

4、可产生局部定位和靶向作用 局部麻醉注射剂、注射用凝胶等均可产生局部定位的作用，如脂质体、微球等的粒子系统经静脉注射也可产生靶向作用。

5、可产生长效作用 以脂质体、微球、粒子或凝胶等作为药物的载体，用于注射后可达到缓释，延长药效的作用。

但同时，注射剂也存在疼痛、由于使用条件以及技能要求导致患者使用不便、注射后人体体内生理作用难以逆转以及注射剂对生产环境和设备要求较高等的缺点^[9]。

1.1.4 设计的目的与意义

本设计的目的是设计一个可供葡醛酸钠注射液大批量生产的生产流程和车间布置及其区域划分，同时对葡醛酸钠注射液的生产工艺进行探讨及基于GMP要求上的设计，保证生产过程及场所的安全性和葡醛酸钠注射液的质量。

此外，这种设计要求我们从基本理论和生产实践中了解制药企业的设计，考虑各种因素和条件，以及分析生产过程中可能遇到的问题，进而提出其解决方案，综合以上提出一个全方面的设计方案。

本设计是一种基于药剂学、制药工程以及相关的科学理论和工程技术的应用性设计，将严格按照生产质量管理规范等相关要求来设计一个质量良好可靠、运行安全稳定、生产高效节能、经济又实用的生产车间蓝图，并通过设计的准备及过程来增加对于制药生产车间的相关法规规定以及企业生产车间设计规范基础的知识储备。

1.2 设计方案内容

1.2.1 方案的要求

1、应当符合葡醛酸钠注射液产品的数量和质量要求。

2、应当符合GMP的规定。

3、应当符合经济收益的需求，选择较为经济的工艺路线。

4、系统必须可操作、可控制。

1.2.2 产品的处方

葡醛酸钠注射液处方如下：

表1.1 处方成分含量表

成分	葡萄糖醛酸钠	依地酸二钠	亚硫酸氢钠	注射用水
含量	66.5g	0.01g	1.5g	加至1000ml

其中，葡萄糖醛酸钠是有效成分，依地酸二钠为金属离子络合剂，起到防止药液与金属离子变黄的作用，亚硫酸氢钠为抗氧化剂，起到防止有效成分中醛基氧化的作用。

1.3 产品设计相关说明

1.3.1 说明要求

在进行设计阐述说明时，应当理顺逻辑顺序，文字说明的语句条理应当清楚明朗，在其中合理地使用表格和图片可使设计的表达说明更加详细具体；在具体选择工艺流程时，参考准确的相关的数据，选择较为合理可行的步骤，尽量避免三废的产生；在进行相关工艺计算时，要明确自己所要得到的数据，选择好参考标准，划定计算的范围；在对主要设备进行选型时，应当选择合适且经济性较好的型号，若无相关的国家标准则可自行设计。

1.3.2 设计原则

在达到所要求的产量的同时，通过合理设计路线和选型从而减少成本以及提高效率。

1.3.3 工艺要求及质量要求

工艺要求：选择可考范围内最佳的工艺流程路线，所选择的生产方式及其对应的生产设备选型都能满足生产所需。

质量要求：按照生产质量管理规范的要求进行设计，要求生产出的产品符合相关要求。

第2章 工艺流程

2.1 工艺流程图

图2.1 工艺流程图

A级洁净区

C级洁净区

D级洁净区

2.2 注射用水的制备

本设计采用蒸馏法制备注射用水，具体步骤如下：

预处理 弱酸床 反渗透 阳离子交换

原水

阴离子交换 混床 蒸馏 微孔滤膜

注射用水

纯化水

此法为各国药典所收载，是国内外最常用的注射用水制备方法，能有效除去水中的细菌、热原和其他绝大多数有机物质^[10]。我国原采用塔式单效蒸馏水机制备注射用水，现在多采用多效蒸馏水机，有利于降低蒸汽和冷却水的消耗，大大降低了能耗，有利于节能。此外，改进后的蒸馏法制备的注射用水各项指标也符合我国药典规定。

2.3 注射液的容器及其处理

安瓿是常用于盛放无菌纯净药液的容器，容积通常有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml几种规格。根据国家标准GB2637-2016，本次设计中注射液容器采用规格为2ml、硬质无色中性玻璃制成的曲颈易折安瓿。为保障药品的安全性与可靠性，本设计采用的易折安瓿及其处理必须符合《中国药典》和《药品生产质量管理规范》中的相关规定。

由于安瓿用途的特殊性，故其内部不能沾染微生物、热原及不溶性的杂质（如尘埃颗粒等），但在制造和运输途中，环境污染造成安瓿的不洁净是不可避免的，因此安瓿在药液灌装前必须经过清洗及灭菌干燥。

2.3.1 安瓿的清洗

清洗操作能除去安瓿表面的不溶性杂质，此步骤一般包括超声波、用纯化水或注射用水通过喷嘴喷淋内外表面、用注射用水喷淋等。

安瓿的清洗处理设备一般有喷淋式安瓿洗瓶机组、气水喷射式洗瓶机组、超声波安瓿洗瓶机三种。其中，喷淋式安瓿洗瓶机组由于设备简单曾被广泛应用，但由于其不适用于曲颈安瓿、耗水量大、占地面积太大以及洗涤效果不佳等缺点，现已慢慢被其他设备取代。而气水喷射式洗瓶机组虽然洗涤效果良好，适用于大规模安瓿和曲颈安瓿的洗涤，但与超声波安瓿洗瓶机相比，它缺乏了连续化生产的能力，且清洁能力不如超声波安瓿洗瓶机。

超声波安瓿洗瓶机又可具体分为卧式安瓿超声波清洗机和立式安瓿超声波清洗机。这两者的基本原理和清洗程序完全一致，但所不同的是立式安瓿超声波清洗机是采用立式转鼓结构，然后利用机械手进行夹瓶翻转和喷管做往复跟踪的方式以及超声波清洗和水气交替喷射冲洗的原理，对容器逐个进行清洗。因此，卧式安瓿超声波清洗机相较于立式安瓿超声波清洗机，缺少了避免交叉污染的理念。

2.3.2 安瓿的干燥灭菌

虽然经过洗涤的安瓿中尘埃、杂质粒子以及体积较大的菌体都被除去，但是为了达到灭菌和除去热原的目标，仍有部分活的微生物粒子需要通过干燥灭菌除去。干燥灭菌同时还能去除前一步清洗过程残留的水分，以便灌装。安瓿的干燥灭菌是对清洗后的安瓿执行干燥、除菌和除去热原步骤的过程，此步骤必须保证安瓿的洁净度符合相关剂型的制备要求。一般情况下，只需将洗净的安瓿置于350-450℃下保温6-10min即可。

干燥灭菌的机械设备类型多种多样，所用能源有蒸汽、煤气及电热等，还能按生产连贯性分为间歇式和连续式，如间歇式干燥灭菌箱和连续隧道式远红外煤气烘箱等。目前我国在安瓿的干燥灭菌中，使用较多的是连续电热隧道烘箱。

2.4 药液的配制

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