1. 研究目的与意义（文献综述）

克唑替尼（crizotinib）化学名3-[(r)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基）-1h-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，它是现在唯一治疗间变性淋巴瘤激酶(alk)阳性的非小细胞肺癌(nsclc)的基因靶向药物。克唑替尼（crizotinib）在美国获批上市的时间是2011年8月。2013年1月获sfda 批准在中国上市，商品名xalkorir。克唑替尼的作用靶点为alk、肝细胞生长因子受体(c-met，hgfr)和酪氨酸激酶受体(ron)，通过抑制alk和c-met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活。据资料显示，肿瘤缩小的患者达90%，且耐受性较其他化疗药物小。【16】

它是由辉瑞公司开发的双靶点小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，以其显著地有效率成为第一个获得fda 批准进行iii 期临床试验的alk 酪氨酸激酶受体抑制剂。【14】2006年发现克唑替尼对eml4-alk融合基因表达的肿瘤细胞具有抑制作用，并开始Ⅰ期临床试验。2007年动物实验研究显示eml4-alk是肺癌致瘤基因。2008年克唑替尼首次被纳入eml4-alk阳性肿瘤患者临床疗效观察。2009年将Ⅰ期临床试验患者入选标准进行进一步调整为eml4-alk阳性晚期nsclc患者，研究显示给予克唑替尼治疗orr为57%，治疗8个周期时临床获益率为87%，6个月的pfs为72%。2011年asco报道克唑替尼对alk阳性晚期nsclc患者生存影响研究结果发现，给予口服克唑替尼治疗alk阳性患者1年2年生存率分别为77%和64%；未经克唑替尼治疗alk阳性患者1年2年生存率分别为73%和33%[3]。克唑替尼在治疗alk融合基因阳性非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达到65.3%，疾病进展风险下降51.0%，克唑替尼疗效显著优于标准化疗方案，可使alk阳性非小细胞肺癌患者显著获益。克唑替尼在多项临床试验中显示具有抗肿瘤活性，2013年美国国立综合癌症网络nccn与欧洲肿瘤内科学会esmo都已推荐alk阳性非小细胞肺癌一线治疗首选克唑替尼。

在制备克唑替尼的工艺流程路线，中间体的制备合成尤为重要，因此在工业生产上更需要一种反应周期短，收率高，操作精简，原料廉价易得的方法。方法以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料,经还原、手性拆分、mitsunobu反应、还原、溴代得中间体（r）-5-溴-3-（1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基）-吡啶-2-胺,然后该中间体与1-（n-boc-4-哌啶基）吡唑-4-硼酸频哪醇酯经suzuki反应、脱除boc保护基得到目标化合物克里唑替尼。结果与结论目标化合物的结构经1h-nmr、13c-nmr、ms及ir确证。总收率达14.6%（以2,6-二氯-3-氟苯乙酮计）。该路线原料易得、操作简便、条件温和、收率较高,为工业化生产奠定一定的基础。【5】

2. 研究的基本内容与方案

1. 研究的基本内容：以哌啶醇为原料，制备克唑替尼中间体硼酸酯的工艺研究。

2. 目标：找到理想的工艺条件，拿到合格的样品化合物，产物经表征和分析，并撰写不少于20000字的研究论文。

3. 研究计划与安排

第1-2周 查阅制备文献，确定研究方案，完成开题报告。

第3-12周 以手性s-（2,6-二氯-3-氟）苯乙醇为原料通过偶联、还原、溴化制备目标化合物，制备的化合物经分析表征，含量测定。

第13-14周 撰写毕业论文

第15周 论文答辩的制备工作，ppt的制作。

4. 参考文献（12篇以上）

1.闻韧主编 药物合成反应 化学工业出版社，2005

2.李旭琴主编 药物合成路线设计 化学工业出版社， 2009

3.张万年主编 药物合成设计 第二军医大学出版社 ，2010
4.p. d. de koning, d. mcandrew, r.mooore and i. b. moses. fit-for-purpose development of the enabling route to crizotinib. org. progerss. res. dev. 2011.15.1018-1026
5.张广艳，李鹏程，刘地发，关景欣，宫平，徐莉英。克唑替尼的合成工艺研究，中国药物化学杂志，2014.24（6），445
6.基于酶结构设计的个体化治疗药物克里唑替尼[j]. 郭宗儒. 药学学报. 2016(04)
7.一种新的抗肿瘤分子靶向药物克里唑替尼的合成工艺方法[p]. 孙学英,李杰,李万湖,高砚芳,张坤. 中国专利:cn103664896a,
8.一种克里唑替尼的制备方法[p]. 唐虹. 中国专利:cn102584795a,
9.a novel approach for the synthesis of crizotinib through the key chiral alcohol intermediate by asymmetric hydrogenation using highly active ir-spiro-pap catalyst[j] . jian-qiang qian,pu-cha yan,da-qing che,qi-lin zhou,yuan-qiang li. tetrahedron letters . 2014
10.biotransformation-mediated synthesis of (1 s )-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethanol in enantiomerically pure form[j] . carlos a. martinez,eric keller,renzo meijer,gerard metselaar,gerlof kruithof,curtis moore,pei-pei kung. tetrahedron: asymmetry . 2010 (19)
11.crizotinib for the treatment of alk-rearranged non-small cell lung cancer: a success story to usher in the second decade of molecular targeted therapy in oncology. sai-hong ignatius ou,cynthia huang bartlett,mari mino-kenudson. the oncologist . 2012
12.structure based drug design of crizotinib (pf-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal–epithelial transition factor (c-met) kinase and anaplastic lymphoma kinase (alk). j. jean cui,michelle tran-dube?,hong shen,mitchell nambu,pei-pei kung,mason pairish,lei jia,jerry meng,lee funk,iriny botrous,michele mctigue,neil grodsky,kevin ryan,ellen padrique,gordon alton,sergei timofeevski,shinji yamazaki,qiuhua li. journal of medicinal chemistry .2011