1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

1 引言

替普瑞酮又名戊四烯酮(tetraprenylaeetone),香叶基香叶基丙酮(geranylgeranylaeetone),其分子结构式如下所示:

图1-1 替普瑞酮的分子结构式

替普瑞酮是一种萜烯类化合物，其化学名为6,10,14,18- 四甲基-5,9,13,17- 十九碳四烯- 2- 酮，分子式为C₂₃H₃₈O，分子量330.5，为无色或浅黄色透明油状液体，有轻微的特殊味道，可与甲醇、乙醇、丙酮、氯仿及己烷等互溶，几乎不溶于水。

替普瑞酮面世于1984年，是由日本卫材株式会社生产销售的药物产品。作为新型胃黏膜保护剂，替普瑞酮具有独特的理化特性和较好的抗溃疡机制,并且可以促进胃黏膜修复因子高分子糖蛋白的合成，从而提高黏液中磷脂质浓度和黏膜的防御能力^[1-4]；还可以促进内源性前列腺素合成、胃黏液分泌，提高黏膜上皮细胞的增殖和修复能力。其临床上最主要的用途是治疗急、慢性胃炎和胃溃疡^[5]。

由于医学上反式替普瑞酮，即(5Z,9E,13E)- 型替普瑞酮能够对胃溃疡等胃部疾病起到治疗作用，而顺式替普瑞酮，即(5E,9E,13E)- 型替普瑞酮对治疗胃部疾病帮助作用不如反式替普瑞酮^[6]，而在合成替普瑞酮的时候，会生成顺式替普瑞酮以及双顺式杂质和三顺式杂质，并且又由于国家食品药品监督管理局进口物质标准JX20050119中规定双顺式杂质和三顺式杂质总量不超过1%，其他杂质含量不超过1%，所以生产过程中需要对替普瑞酮产品进行分离纯化，而目前涉及对替普瑞酮产品分离纯化的相关研究较少^[6-9]，所以替普瑞酮的分离纯化工艺有很大的研究价值。

2 替普瑞酮合成工艺

方案一：选取橙花叔醇(1)为反应物，经过Carroll重排反应，将其转化制得(5E,9E)-及(5Z,9E)- 法呢基丙酮的混合物(2，3)后，再将(2，3)混合物在-55～-30℃的温度下进行深度冷冻分离，精馏得到90.1%的2 ，剩余的(2，3)混合物经异构化后进一步进行精馏得到2，随后2再经Grignard 反应、Carroll 反应两步在制得中间体香叶基芳樟醇后进一步制得产物全反式替普瑞酮（5）^[10,11]。该方案中所采用的分离方法#8212;#8212;深度冷冻分离的操作条件较为苛刻且比较复杂，因而所得的2 的纯度较低，导致终产品构型复杂，难以纯化。文献^[12]对该方案进行了改进：文献中改用理论塔板数80的Heli- Pack 型填充塔对2和3的混合物进行分馏纯化，改进后的方法中2 的纯度可提高至97％以上。改进后的方案操作较为简单，条件适宜，适合放大生产。

图1-2 替普瑞酮的合成过程（方案一）

方案二：该方案选用香叶醇(1)和乙酸香叶酯(4)为原料，其中香叶醇（1）经溴化生成中间体2后再经亚磺酰化反应后转化为香叶基砜(3)^[13,14]，乙酸香叶酯（4）经甲基取代烯丙位氧化生成中间体5后再经还原和溴化反应后合成6 ，随后3 和6 的混合物在碱的作用下偶联生成化合物(7)，然后将化合物7在锂胺溶液中脱除砜基生成香叶基香叶醇(8)，化合物8 再经溴化、烷基化和脱羧反应合成全反式替普瑞酮(10)，合成路线如下^[15,16]。

图1-3 替普瑞酮的合成过程（方案二）

a. PBr₃, 吡啶，乙醚； b. PhSO₂Na, DMF;

c. (1)SeO₂, t-BuOOH, CH₂Cl₂， (2)MeOH, NaBH₄；

d. PBr₃，吡啶，乙醚； e. t-BuOK，V_四氢呋喃：V_DMF=9：1；

f. 锂-乙胺，乙醚； g. PBr₃，吡啶，乙醚；

h. (1)NaOEt，乙酰乙酸乙酯，EtOH，(2)10%NaOH

3 纯化分离工艺概论

分离过程（Separation Process）是一种可以将不同组分形成的混合物分成两种或多种产品的操作^[17]。分离操作对化学工程和生物工程的生产都是极其重要的，由于其优点显著，所以在化学工程或生物工程的生产中得到了广泛应用。一方面，当反应物中混有不利于反应或者催化剂的杂质时，可以利用分离操作将杂质去除从而获得符合质量的反应原料，进而提高目标产物的收率；另一方面，很多反应结束后未反应的反应物与反应生成的目标产物常常混合在一起，通过对反应之后的混合物进行分离纯化，可以得到合格的产物，且可以回收未反应的原料，对其进行循环使用。化工/生工的生产中常用的分离方法有精馏、萃取、吸附、结晶、膜分离、生物分离还常用色谱技术、电泳技术、电渗析技术等。

其中，精馏是工业上进行液体混合物分离操作应用范围最为广泛的一项，其被应用于石油、化工、轻工、食品、冶金等多种领域。同时精馏操作依据不同的方法也可分为多种类型，依据操作方式来划分，有连续精馏和间歇精馏两种类型；依据混合物的组分数来划分，有二元精馏和多元精馏两种类型；依据是否在液体混合物中加入可以影响汽液平衡的添加剂来划分，又可将精馏分为普通精馏和特殊精馏（包括恒沸精馏、萃取精馏和加盐精馏）。另外，伴有化学反应的精馏，又被叫做反应精馏。

最为典型的二组分普通精馏的工作原理是通过调节回流量使得液体混合物得到分离，并使得分离后所需物质的纯度达到所需要求。而最为典型的精馏装置主要由精馏塔，冷凝器，再沸器三个模块组成。其中精馏塔为气液两相提供接触从而进行相传质，在塔顶设置的冷凝器的作用是，使得部分蒸气得到冷凝,而这些冷凝后的蒸汽则被用做回流液重新回到塔底,而剩余的馏出液则是塔顶产品。在塔底设置的再沸器的作用是，使得部分液体发生汽化现象，汽化后的蒸气顺着塔而向上升，剩余的液体则是塔底产品。进料位置是位于精馏塔中部的，进料中的液相以及自精馏段下来的液相汇合在一起，同时顺着塔向下，进料中的气相以及自提馏段上来的气相融合在一起，同时顺着塔向上。

对精馏塔的评价标准有如下几项：

表1-1 精馏塔的评价标准

新工艺可以促进一些手性产品的选择性制造，比如具有手性的药品，香料和芳香化学品，农用化学品，以及其它具有生物活性的特殊产品。通常只有一种对映体提供了所需的生物学活性，但商业化生产采用的多条反应路线都只能生产外消旋混合物。因此，避免某些对映体的产生是必要的。生产手性活性组分的路径之一是生产小分子的手性合成子并将其用于之后的手性合成中^[19-21]。

4 流程模拟的优势

为了更好的对反应分离过程进行研究，我们计划用化工软件对整个过程进行流程模拟。流程模拟就是将一个由许多个单元过程组成的化工流程用数字模型进行描述, 并且在计算机上通过改变各种有效条件得到所需要的结果, 如操作条件等^[22]。

化工模拟软件的出现在很大程度上方便了人们研究各个领域，现在化工模拟软件已经被广泛的应用于化工领域，常用的化工模拟软件有：Aspen Plus、HYSYS、ProII、Chem CAD^[23]。

在上述几种化工模拟软件中，Aspen plus有着其它几种软件无法比拟的优点，例如它开放式的设计，计算的精确性，数据库建设完善性，并且在计算时它的考虑方向也是极为全面的，它的这些优点使得它在传统化工领域中的效果相对较好。不过，它也因为这些让我们学习起来有了一定的难度。ProII的数据库中有很多可以在设备核算，短流程操作，或精馏核算中使用的经验数据，所以其在炼油工业应用中更受欢迎。HYSYS主要用于炼油，动态模拟是它的优势。对于Chem CAD，虽然它的操作界面给人极其简单、操作顺手的感觉，但它的物性却比较少，所以其使用起来并不方便，和其他几种相比，它相对较差。所以在实际的生产过程通常采用Aspen Plus对流程进行模拟。

Aspen Plus是一种通用型化工流程模拟软件，1976年由美国能源部提供资金，MIT研制开发，并在八十年代初开始商品化^[24-25]。其可用于对单元过程及化工流程进行模拟、设计和优化，并用内置的先进算法对单元和全过程进行计算，以此来评估现有装置的优化操作，改进装置的优化设计。它的功能齐全、规模庞大，并具有界面友好、工作效率高、结果准确等优点。

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2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

替普瑞酮是一种萜烯类化合物，可以促进胃黏膜修复因子高分子糖蛋白的合成，提高黏液中磷脂质浓度和黏膜的防御能力；还可以促进内源性前列腺素合成、胃黏液分泌，提高黏膜上皮细胞的增值和修复能力，全面保护黏膜。但目前作为商品药销售的替普瑞酮为顺反异构体的混合物(5e/5z =3∶2)，而起主要药效的为反式异构体。而在合成替普瑞酮的时候，会生成双顺式杂质和三顺式杂质。因此替普瑞酮产品的分离纯化工艺具有很大的研究价值。

本课题针对替普瑞酮产品分离纯化工艺进行探索研究，并使用化工模拟软件aspen plus对该过程进行模拟计算，实现以下2点：

（1）模拟工艺流程，得到较好模拟结果；