文献综述

一、 环磷酸腺苷在人体的作用以及二丁酰环磷酸腺苷钠盐的用途：

环磷酸腺苷( Cyclic Adenosine-3′, 5′ -Mconophosphate ,简称 cAMP) 是核苷酸的衍生物，它是人体内具有传递含氮激素作用的重要物质。当含氮激素从某一细胞分泌后随体液运行到靶细胞，作用于细胞膜上的特异受体时，激活细胞膜内的腺苷环化酶，此酶在Mg2 或Ca2 存在的条件下，使细胞中的三磷酸腺苷( ATP) 转化为cAMP，再由cAMP 激活蛋白质激酶，由蛋白质激酶再激活多种酶系而起强大的生理效应^[1]。故称含氮激素为第一信使, cAMP 为第二信使。cAMP 广泛存在于各种细胞中，对细胞的功能和代谢起着重要的调节作用。在蛋白质的合成过程中, 基因的转录和翻译都受到cAMP 的影响。作为生物体内的”第二信使”，cAMP控制遗传信息，并影响许多酶的活性和细胞的代谢过程。 因此, 研究工作和医学临床试验均需大量的cAMP。

由于环磷酸腺苷（cAMP）可参与细胞分化、癌变、逆转等多种生理生化过程，具有重要的调节控制作用，是一种效果明显、毒副作用较小的非强心苷类药物。作为一个心血管药物（美心力），在临床上主要用于治疗心功能不全、心绞痛和心肌梗死，对洋地黄类强心药中毒或不敏感的患者，以及辅助治疗心律失常、慢性肺心病心衰。还用于充血性心力衰竭( CHF)、缺血性心脏病患者围术期、病毒性心肌炎、甲亢、神经系统疾病、肝胆疾病、呼吸系统疾病等疾病的治疗^[2-4]。同时，cAMP可以改善微循环，促进肺组织细胞的代谢，改善供氧对肺组织细胞祈祷保护作用，减少感染，也利于放射性炎症的愈合^[5-6]。

通过化学方法对 cAMP 的结构进行改造，在分子中加入两个丁酰基，使其具有较好的脂溶性，克服了 cAMP 使用上的局限性，可通过细胞膜在细胞内发挥作用^[7]，在细胞内转变成 cAMP，激活蛋白磷酸化酶，增强心肌功能，改善外周血管循环，解除休克时胰岛素分泌的抑制， 促进组织对糖的摄取，改善能量代谢；还能对抗机体内磷酸二酯酶的降解作用，作用时间较为持久和迅速，因此具有更广阔的应用前景^[8-9]。如二丁酰环磷腺苷钙，是cAMP的衍生物，参与人体糖、脂肪、蛋白质三大代谢，催化体内最基本的生物化学代谢，使大多数蛋白质和每类产生活性，同时产生大量ATP，改善细胞能量代谢，由扩张血管、转化异常细胞等作用。

二、 传统合成二丁酰环磷酸腺苷钠盐的途径与缺点：

1.酰化反应：

酰化反应是指有机物分子中与氧、氮、碳、硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。酰基是指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。酰基的引入方式分为直接酰化法和间接酰化法。直接酰化法即直接将酰基与有机化合物相结合；间接酰化法即将酰基的等价体与有机化合物相结合，结构中潜在的被隐蔽的酰基经过处理可以恢复成酰基。二丁酰环磷腺苷钠盐的传统合成方法基本是先将环磷腺苷酰化然后再成盐，但也有一些文献中提出的方法是首先将环磷腺苷成盐然后酰化得到产物[10]。本实验采取先成盐后丁酰化的方法，是因为cAMP上面有三个位点可以上丁酰基，本实验酰化位点为氨基和羟基，因此需要第一步反应即成铵盐或者钠盐，从而保护磷酸基团上的羟基，然后再丁酰化，以保证得到高纯度的目标产物。

2.传统的合成路线

2.1 cAMP与三乙胺按比例投料，溶解后，减压浓缩，加入无水吡啶，振摇脱水，减压抽干，干燥得cAMP-乙胺盐。加入无水吡啶和丁酐，避光反应6-7天，酰化反应完全后用水和乙醚按步骤提取，再用无水乙醇溶解成糖浆状。最后加入氯化钙，减压浓缩至干，加入无水乙醇和乙醚，析出过滤，洗涤，减压干燥，即得二丁酰环磷腺苷钙[11]。合成路线如下图所示：（见附件）