国内外研究、发展动态

1.1斑马鱼模型

1.1.1斑马鱼的简介

斑马鱼(zebrafish)^[1]为常见热带鱼，体长3-4cm，身躯玲珑而纤细，具有顽强的生命力。斑马鱼和人类基因有着87%的高度同源性，作为模式生物的优势很突出，这意味着其实验结果大多数情况下适用于人体。常可用于水质环境的监测。又名蓝条鱼、花条鱼，原产印度、巴基斯坦、孟加拉国。对水质要求不高。孵出后约3个月达到性成熟，成熟鱼每隔几天可产卵一次。卵子体外受精，体外发育，胚胎发育同步且速度快^[2]，胚体透明。发育温度要求在25-31℃之间。斑马鱼由于个体小，养殖花费少，能大规模繁育，且具有许多优点，吸引了众多研究者的注意。经过30多年的研究应用和系统发展，已有约20个斑马鱼品系，斑马鱼基因数据库里有相关的资料可供查询和下载，方便了研究。斑马鱼的细胞标记技术、组织移植技术、突变技术、单倍体育种技术、转基因技术、基因活性抑制技术等已经成熟^[3]，且有数以千计的斑马鱼胚胎突变体，是研究胚胎发育分子机制的优良资源，有的还可做为人类疾病模型。

1.1.2 斑马鱼药物毒性与安全性评价体系

1.1.2.1发育毒性与致畸形评价

自从20世纪60年代出现”沙利度胺致海豹儿事件”后，化合物（药物）的发育毒性与致畸形性越来越来被研究者所重视。EPA将斑马鱼列为唯一的一种评估环境污染物的动物模型，其中发育毒性可作为最初的筛选步骤，并建立了斑马鱼胚胎发育毒性的评价模型。在斑马鱼胚胎及幼鱼阶段，用化合物处理斑马鱼，可观察到斑马鱼一系列的身体、心、肝、胃肠道发育异常，结合半致死率等评价方法，并与哺乳动物的致畸形作用进行比较，这样就可以对化合物毒性获得较为准确的评估，该评估系统的特异性（70%～80%）和敏感性（gt;80%）非常突出。斑马鱼药物评价系统识别非致畸物质成功率为75%,识别致畸物质成功率则高达100%^[3]。利用斑马鱼模型评价乙醇等6种化合物的发育毒性与致畸性，结果发现这些化合物会诱发斑马鱼发育畸形^[4]，包括：不同程度的心包水肿、血流减缓、身体水肿、脑部变小、眼变小、肝脏发育延迟、肌肉变形、身体着色滞后及鱼鳔不充气等等

1.1.2.2 心血管毒性评价

由于斑马鱼幼鱼通体透明，血细胞在心脏和血液循环系统的堆积非常容易观察^[5]，因而利用斑马鱼模型研究心脏畸形及血栓形成也极为方便。在斑马鱼模型中药物的心血管毒性评价指标主要包括：心率变化、心律不齐、心包水肿，血流速度变化、血栓形成、出血等^[5]。利用斑马鱼对14种已知哺乳类动物心血管毒性药物和3种无心血管毒性药物进行评价，发现斑马鱼对心血管毒性药物和非心血管毒性药物的预测成功率为100%（17/17），敏感性为100%（14/14），特异性为100%（3/3）^[6]。

1.1.2.3 肝毒性评价