一、引言

在我国云南、贵州、广西、浙江、湖南、湖北、江西和福建等温暖地带的山地、路旁或树林下生长着一种叫做吴茱萸的植物。该植物作为常用中药具有强心、扩张血管、镇痛、驱蛔虫等功效[1-4]。吴茱萸及其变种石虎吴茱萸或疏毛吴茱萸属于芸香科吴茱萸属植物。

近年来，关于吴茱萸的主要活性成分及药理作用的研究十分活跃。大量研究表明，吴茱萸的有效活性来自于茱萸次碱类化合物。该类化合物具有良好的强心、降压、利尿、镇痛、抗炎作用，同时也具有降低血小板凝聚、松弛血管平滑肌、肛门扩药肌以及抗癌作用[5-8]。

到目前为止，茱萸次碱家族共发现了五个成员，他们分别是：茱萸次碱(3-1)、2-甲氧基茱萸次碱(3-2)、13-甲基-2-甲氧基茱萸次碱(3-3)、Orisuaveolines A(3-4a)以及 Orisuaveolines B(3-4b)。它们的发现经历了近一个世纪：1915 年 Asahina 小组[9]在吴茱萸(Evodia rutaecarpa)中分离得到 Ruteacarpine (3-1)，并且，该小组于 1927 年采用仿生合成策略首次合成了 Ruteacarpine (3-1)[10] ；2003 年 Khan 小组[11]从生长在中、西非洲热带雨林中的常绿树种 Araliopsia tabouensis AUBREV. Et PELLEGR 的树皮中分离得到茱萸次碱(3-1)、2-甲氧基茱萸次碱(3-2)和 13-甲基-2-甲氧基茱萸次碱(3-3)的季铵盐，这三种化合物对恶性疟疾原虫 falciparum 有一定的抑制活性；2008 年德国比勒菲尔德大学的 Jean Duplex Wansi 等人[12]从喀麦隆 热带雨林植物 Oricia suaveolens (Engl.) Verd. Rutaceae 的茎叶中分离得到了 2-甲氧基茱萸次碱(3-1)Orisuaveolines A (34a) 和 Orisuaveolines B (3-4b)，并且发现 Orisuaveolines A (3-4a)和 Orisuaveolines B (3-4b)对肺癌 A549 有良好的抑制作用。

茱萸次碱类化合物均属于色胺吲哚型喹唑啉酮卡啉生物碱(Scheme 1)，它们具有相似的骨架结构[13-17]。色胺及其衍生物是合成吴茱萸次碱的重要原料，但是由于色胺及其衍生物无法在工业上大量制备，所以需要对其合成工艺进行研究，从而达到对色胺类化合物制备条件进行优化的目的以便于吴茱萸次碱的工业化生产。因此，把对色胺及其衍生物的合成工艺研究作为本论文的主要内容。

二、已有的茱萸次碱类化合物的合成方法概述

1995 年，Li-Ming Yang 小组[13]以胡椒醛衍生物 3-5 为起始原料展开对Ruteacarpine(3-1)及其衍生物的合成。化合物 3-5 经 Henry 反应得化合物 3-6，化合物 3-6 经消除羟基后在 Pd/C 催化下还原关环得化合物 3-8，化合物 3-8 在草酰氯作用下开环得化合物 3-9，化合物 3-9 再通过胺解、还原反应转化为氨基化合物 3-11(Scheme 3-2)。化合物 3-11 和化合物 3-13 偶联后经消除得到了目标化合物 Ruteacarpine (3-1)。采用同样的方法，以不同的胡椒醛衍生物为起始原料他们 还合成了目标产物的其它衍生物(3-1a)，如 Scheme 3-2 所示。

2008 年，Chih-Shone Lee 小组[15]以色胺化合物 3-21 为原料，经乙酰化、关环两步合成了化合物 3-23，如 Scheme 3-4 所示。得到化合物 3-23 后，作者先将化合物 3-23 和硝基羧酸化合物 3-24 酰化偶联，再将双键氧化切断得到了硝基取代中间体 3-26。最后作者发现，通过 Sn/HCl 体系还原硝基后，再在碱性条件关环可得目标产物 Ruteacarpine (3-1)。

2011 年 ， Ahmed Kamal 小组[16]同样以色胺为原料 (Scheme 3-5) ， 采用Chih-Shone Lee 小组方法得到了化合物 3-23，化合物 3-23 通过和叠氮取代羧酸化合物 3-27 酰化偶联得化合物 3-28，化合物 3-28 在 KMnO4 作用下氧化切断双 键合成了化合物 3-29 ， 化合物 3-29 在微波条件下关环得到目标化合物Ruteacarpine (3-1)。以同样的路线，由不同取代的羧酸化合物与化合物 3-23 反应，作者还合成了 Ruteacarpine (3-1)的其它衍生物。

2008 年，Yurngdong Jahng 小组[17]首先发现，在二氯亚砜存在条件下，邻氨基苯甲酸和内酰胺化合物可以缩合形成 2,3-取代的 4(3H)喹啉酮化合物，此结构为吴茱萸次碱类化合物的骨架结构。作者用该方法一步合成了 Ruteacarpine(3-1)。这一方法具有反应步骤简短且所用的原料简单易的优点，是迄今为止合成Ruteacarpine (3-1)最有效的方法。作者以不同取代的的氨基酸为原料同样合成了 不同的 Ruteacarpine 衍生物。