1. 研究目的与意义

盐酸柯诺拉赞是由富马酸沃诺拉赞（tak-438）合成而成，富马酸沃诺拉赞是武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服的抗胃酸药物。

2014年2月28日武田制药向日本劳动卫生福利部（mhlw）提交了(tak-438)的新药申请（nda），此次新药申请的提交是基于iii期临床试验的良好数据。

武田制药在日本已开展了数个iii期临床试验，旨在调查tak-438用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应证的疗效。

2. 课题关键问题和重难点

对于盐酸柯诺拉赞含量方法学验证中关键问题是线性关系和范围试验与耐用性考察。

取本品使制成检测浓度的40%、60%、80%、100%、120%、和150%这6个浓度点，作为线性浓度下的溶液。

各进1针，分别测定其主峰的面积，计算相应的含量。

3. 国内外研究现状（文献综述）

盐酸柯诺拉赞分子式：c22h25fn2o4shcl 分子量： 468.97 来源：公司自制批号：lf20160113 包装：棕色玻璃瓶贮藏：避光，密封保存 2014年12月26日富马酸沃诺拉赞（tak-438, vonoprazan fumarate）在日本获批上市（商品名为 takecab），用于酸相关疾病的治疗。

与传统的不可逆质子泵抑制剂（如奥美拉唑、埃索美拉唑等）相比，富马酸沃诺拉赞（takecab）具有以下优点： ①起效迅速，第1天给药就会达到最大的抑酸效果； ②口服给药，不受胃酸破坏影响，毋需做成肠溶给药形式； ③对夜间酸突破现象有一定的改善做用。

因此盐酸柯诺拉赞也具有以上优点。

4. 研究方案

仪器与试剂：高效液相色谱仪、Waters柱、电子天平、乙腈、磷酸氢二甲、纯化水。

1. 系统适应性配制1份对照品溶液，连续进样6针，主峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，主峰保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，配制1份约含主成分0.1mg/ml、杂质13和杂质15各1μg的系统适用性溶液，主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离，主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。2. 专属性分别于强酸、强碱、氧化、高温、光照等条件下对本品进行破坏试验，考察在含量测定条件下，各破坏条件下降解杂质与主峰的分离情况，以验证含量检查方法的合理性。可接受的标准为：空白对照应无干扰，主成分与各有关物质应能完全分离，分离度不得小于2.0。强降解试验主峰的破坏程度一般为5-10%（稳定性良好的除外），以二极管阵列检测器进行纯度分析时，AgilentHPLC主峰的纯度因子应大于980；岛津HPLC纯度角应大于阈值。3.线性关系和范围取本品使制成检测浓度的40%、60%、80%、100%、120%、和150%这6个浓度点，作为线性浓度下的溶液。各进1针，分别测定其主峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.998，Y轴截距应在100％响应值的2％以内，响应因子的相对标准差应不大于2.0%。4．精密度1） 重复性配制6份相同浓度的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，每个样品进2针，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于1%。2）中间精密度配制6份相同浓度的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于2.0%。5.溶液稳定性按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，分别放置不同时间，进行测定，主成分峰面积的相对标准差（RSD）应不大于2.0%。6.耐用性分别考察对检测影响较大的因素，如改变流动相比例、pH值、缓冲液离子强度、柱温、检测波长，流速，以及采用三根不同批号或不同厂家的色谱柱，分别对样品进行测定。可接受的标准为：主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离；各条件下的含量RSD应不大于2.0%。

5. 工作计划

检测方法：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（waters xbridge c18，4.6150mm，3.5um）流动相：0.01mol/l磷酸氢二钾缓冲液（用磷酸调节ph至8.5）-乙腈（55:45）；检测波长：230nm 流速：1.0ml/min柱温：35℃进样量：10μl溶剂：乙腈：水（50:50）

（1）系统适用性考察：3月6~8日，配制系统适用性溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪记录色谱图。

（2）专属性：3月9日~中旬，分别于强酸、强碱、氧化、高温、光照等条件下对本品进行破坏试验